【疑问】胆道系统腺癌若干问题及认识

b****8

作者：天津医科大学附属肿瘤医院消化肿瘤内科 黄鼎智

        胆道系统腺癌的发病率较低（约0.45例/10万人～1.45例/10万人），在胃肠道恶性肿瘤中占第5位，近年来肝内胆管癌发生率上升显著，而胆囊癌和肝外胆管癌则呈下降的趋势。加之所受关注相对较少，导致缺乏充分的循证医学证据来指导临床实践。不仅如此，越来越多的研究结果还显示胆道系统腺癌不是一种疾病，也进一步加剧了其治疗的混乱。因此，我们有必要对胆道系统腺癌重新进行审视，以理清其治疗和认识的思路。

　　问题1 辅助治疗是否有生存益处？

　　系统化疗在胆道系统腺癌辅助治疗中有重要价值，辅助化疗可改善患者生存，而辅助放疗意义不明，目前不予推荐。

　　临床医师对胆道系统腺癌的认识不足，导致患者在术后接受辅助治疗的比例极低，仅为6.5%～17.0%。而针对胆道系统腺癌的术后辅助治疗研究也极少，且多为小样本回顾性研究，证据级别较低，但从中我们仍可解读一些对临床实践颇有价值的信息。

　　探索1：辅助治疗对胆囊癌的价值有限

　　美国纪念斯隆·凯特林癌症中心的一项回顾性研究分析了该中心胆囊癌辅助治疗的10年经验。在该研究中，435例患者中有123例接受了根治术，其中接受术后化疗、术后同步放化疗和术后同步放化疗序贯化疗者的比例均为6.5%。

　　该研究的结果显示，辅助治疗不仅未能改善患者生存，反而有缩短生存期的趋势[单纯手术组和辅助治疗组的中位生存期（MST）分别为30.3个月和23.4个月]。

　　但是，研究者深入分析后发现，辅助治疗组患者在辅助治疗前已预后不良，例如两组预后因素并不匹配，辅助治疗组淋巴结阴性者比例仅为25%，远低于单纯手术组，故此结果不足以否认辅助治疗的效果。

　　探索2和3：辅助化疗对胆囊癌有一定益处

　　一项前瞻性研究入组了508例胰腺胆道系统腺癌患者，其中胆管癌139例、胆囊癌140例、壶腹癌56例、胰腺癌173例。所有患者在接受根治术后被随机分为观察组或丝裂霉素+5-氟尿嘧啶（5-FU）辅助化疗组。结果显示，辅助化疗仅可改善胆囊癌患者生存，5年生存率分别为26.0%和14.4%（P=0.037），5年无病生存率分别为20.3%和11.6%（P=0.021）。

　　此外，一项大规模研究回顾性分析了监测、流行病学与最终结果（SEER）数据库资料，进一步证实了辅助化疗对胆囊癌的益处。并且，对3187例胆囊癌患者的亚组分析显示，对于有不良因素（区域淋巴结转移和肝脏受侵）患者，术后辅助放化疗组的MST较单纯观察组延长1倍以上。

　　探索4：系统化疗对肝外胆管癌有一定价值

　　2009年，另一项纳入120例肝外胆管癌患者的前瞻性随机对照研究，强烈地提示了系统化疗在胆道系统腺癌治疗中的重要性。无论是对预后不良的R1切除者还是预后佳的淋巴结阴性者，术后同步放化疗结束后继续接受化疗者的生存显著优于单纯同步放化疗者。

　　探索5：辅助放疗对胆道系统腺癌意义不明

　　不同的是，术后单纯放疗未改善胆道系统腺癌者生存，还可能有潜在生存损害。富勒（Fuller）等回顾性分析SEER数据库中1569例患者数据发现，术后放疗者的生存劣于单纯手术者。

　　探索6：手术+同步放化疗对肝内胆管癌有益

　　另一项回顾性研究分析了SEER数据库中3839例肝内胆管腺癌患者资料，将其分为单纯手术组（25%）、同步放化疗组（10%）、手术+术后同步放化疗组（7%）和无治疗组（58%）。结果显示，手术+术后同步放化疗组的生存优于其他各组。

　　探索7：大规模前瞻性研究正在进行中……

　　一项迄今最大规模的前瞻性随机对照研究（BILCAP）正在进行中，计划入组360例可切除胆囊癌或胆管癌患者，比较卡培他滨辅助化疗与单纯观察的生存差异，预计2012年可获得初步结论。

　　问题2 姑息化疗是否有生存益处？

　　已有多项研究证实，姑息化疗可改善晚期胆道系统腺癌患者生存。

　　姑息化疗对晚期胆道系统腺癌的益处已得到多项研究的证实。格利米尔斯（Glimelius）等发现，姑息化疗可将晚期胆管腺癌患者的MST由2.5个月延长至6.0个月（P<0.01）。该结果也被另一项荟萃分析所证实：对于304例胆道系统腺癌患者，姑息化疗的MST显著占优（7.38个月对3.12个月，P<0.01）。

　　问题3 何种姑息化疗药物或方案更佳？

　　目前对何为最佳药物或方案仍有分歧，现有证据支持对晚期胆道系统腺癌采用两药联合化疗。

　　作为目前常用化疗药物，5-FU、吉西他滨和顺铂单药有效率和生存期接近，但缺乏直接比较证据。两项荟萃分析显示，吉西他滨和顺铂较5-FU有生存优势，且二者协同效应大于5-FU。目前证据支持对胆道系统腺癌采用两药联合化疗为宜，但数十年来，氟尿嘧啶为基础方案一直未被证实优于5-FU单药。关键性Ⅲ期UK**-02研究显示，吉西他滨为基础方案优于吉西他滨单药：对于410例晚期转移性胆管癌、胆囊癌或壶腹周围癌者，两组中位生存期分别为11.7、8.3个月，无进展生存（PFS）期分别为8.4、6.5个月。

　　问题4 靶向治疗是否有益处？

　　客观缓解率尚可，生存益处待证实。

　　目前胆道系统腺癌的靶向治疗研究多为Ⅰ期或Ⅱ期研究，Ⅲ期研究极少。在一些Ⅱ期研究中，靶向治疗联合化疗显示了不错的客观缓解率，但生存益处仍有待观察。在2011年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项Ⅲ期临床研究显示，对于268例晚期胆道系统腺癌和壶腹癌患者，GMOX（吉西他滨+奥沙利铂）中加入酪氨酸激酶抑制剂（TKI）后的缓解率有升高的趋势（5.8%对4.2%，P=0.08），其中胆道系统腺癌亚组的PFS期更长（5.9个月对3.0个月，P=0.048）。

　　问题5 胆道系统腺癌是一组疾病？

　　作为一组疾病，胆道系统腺癌有明显的异质性，且不同部位癌有不同特征和预后。

　　胆道系统腺癌包含胆囊癌、肝内胆管癌和肝外胆管癌。作为一组疾病，胆道系统腺癌从分子特征到生物学行为都有明显异质性，且不同部位癌有不同特征（下表），但多数研究均忽视了这些异质性，导致结论实践的指导意义下降，也不利于提高疗效。

登录/注册后可看大图