乳腺癌分子靶向治疗进展：曲妥珠单抗、贝伐珠单抗和拉帕替尼应用最广泛

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乳腺癌的内科治疗主要包括化疗、内分泌治疗和靶向药物治疗。由于分子靶向治疗特异性较强，毒副反应相对较小，因此受到越来越多的关注。靶向治疗通过对细胞增殖、细胞凋亡、信号传导通路和新生血管形成等多个靶点作用于肿瘤细胞，其中信号传导通路又以EGFR通路为常见。分子靶向治疗药物有许多种类，其中最常见的为单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂。目前投入临床的靶向药物近几十种，正进行临床Ⅰ/Ⅱ期试验的靶向药物更超过数百种，其中乳腺癌临床治疗应用最广泛的三种药物是曲妥珠单抗、贝伐珠单抗和拉帕替尼。
曲妥珠单抗 四面出击显身手
曲妥珠单抗是人源化的重组抗HER2单克隆抗体。在曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌方面，5项大型临床研究（NSABP B-31试验、NCCTG N9831试验、HERA试验、BCIRG 006试验和FINher试验）共入组超过13000例患者，比较了应用与不应用曲妥珠单抗辅助治疗的差别，同时还比较了应用曲妥珠单抗1年与2年的差别，同时还有曲妥珠单抗与化疗同步或序贯应用的差别。结果显示，曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险减少46%——52%,死亡相对风险减少约33%.今年St. Gallen 会议提示在蒽环类药物化疗后，联合使用紫杉类药物和曲妥珠单抗增加了心脏毒性的风险，但疗效较化疗后序贯曲妥珠单抗方案要好。曲妥珠单抗适应证也有所扩大，原发肿瘤>1 cm时，推荐使用曲妥珠单抗；原发肿瘤在0.5——1.0 cm时，可考虑使用曲妥珠单抗。
在曲妥珠单抗新辅助治疗方面，MDAC、NOAH、GeparQuattro等研究表明，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗与仅用化疗的新辅助治疗比较，对HER2阳性的乳腺癌患者有较高的病理完全缓解（pCR） 率。西班牙学者Baselga等在2010年S**S会议上报道了Ⅲ期新辅助临床研究（NeoALLTO试验）的结果，该研究旨在比较拉帕替尼和/或曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的疗效。研究共入组455例HER2阳性初治患者，随机分为三组，分别为拉帕替尼+紫杉醇（LP）、曲妥珠单抗+紫杉醇（TP）和拉帕替尼+曲妥珠单抗+紫杉醇（LTP）。结果显示，三组pCR率分别为24.7%、29.5%和51.3%.LTP组pCR率显著高于TP组（P=0.0001）。这一结果提示，在化疗基础上，联合使用靶向药物的疗效可能优于单一靶向药物。该结论在化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗试验中得到了进一步的验证。
对于HER2阳性转移性乳腺癌优化治疗，常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可改善ORR和中位PFS,而且可延长OS.曲妥珠单抗联合化疗已成为HER2阳性晚期乳腺癌的一线治疗标准：H0648g（曲妥珠单抗+紫杉醇）、M77001（曲妥珠单抗+多西他赛）、CHAT（曲妥珠单抗+多西他赛+卡培他滨）研究相继证实，在目前标准化疗方案中加入曲妥珠单抗能延长至疾病进展时间（TTP），提高ORR,并改善患者的生存。
此外，在HR阳性的晚期乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合内分泌治疗也显示出较好的疗效。TAnDEM研究表明，与芳香化酶抑制剂（AI）单药相比，曲妥珠单抗+AI的ORR和临床获益率（CBR）较高，若排除从AI组转到曲妥珠单抗+AI组治疗者，则曲妥珠单抗+AI组OS也显著延长（28.5个月 vs.17.2个月，P=0.048）。但是考虑到化疗联合曲妥珠单抗的疗效更好，目前推荐对HER2和HR同时阳性的转移性乳腺癌，首选化疗联合曲妥珠单抗，内分泌治疗联合曲妥珠单抗仅适用于那些不适合化疗的患者。对于接受过曲妥珠单抗治疗者，仍可考虑保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，可进一步获益。
在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的HER2阳性转移乳腺癌患者中，后续治疗应继续阻滞HER2通路。GBG-26研究的结果表明，对于HER2阳性晚期乳腺癌患者，在曲妥珠单抗治疗失败后，与卡培他滨单药相比，联合使用曲妥珠单抗+卡培他滨可提高ORR,延长TTP.因此，对于接受过曲妥珠单抗治疗者，仍可考虑保留曲妥珠单抗，而更换其他化疗药物，可进一步获益。另外，在一项关于已经过多重治疗、且在先前接受曲妥珠单抗治疗中发生疾病进展的转移性乳腺癌的Ⅲ期随机试验中，拉帕替尼联合曲妥珠单抗相对单药拉帕替尼将中位TTP从8.1周延长到12周（P=0.008）。此外，EGF104900研究还提示，对于拉帕替尼治疗后出现疾病进展者，接受曲妥珠单抗联合拉帕替尼仍有显著的OS获益。
曲妥珠单抗最值得引起临床重视的不良反应为心脏毒性，原因是由于心肌细胞也有HER2的表达，与蒽环类引起的心脏毒性机制不同。但该心脏毒性是可逆的，程度较轻，目前尚无终生累积剂量的报道。
拉帕替尼 小分子 大作用
拉帕替尼能是一种可同时抑制HER1和HER2受体的小分子酪氨酸酶抑制剂。作为一种小分子药物，拉帕替尼可进入细胞内直接阻断表皮生长因子受体的磷酸激酶活性。同时该药可通过血脑屏障，从而可能有效地治疗脑转移。Lin等的研究表明，拉帕替尼对已接受过蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗药物治疗和颅脑放疗的脑转移患者的ORR仍为6%.
卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展HER2阳性患者的治疗选择之一。爱丁堡总院的EGF10051试验通过在曲妥珠单抗耐药、之前在转移癌治疗或辅助治疗时使用过蒽环类和紫杉类的晚期或转移性乳腺癌患者中比较了卡培他滨联合拉帕替尼与单用卡培他滨的疗效，结果显示，联合治疗组较单用卡培他滨组TTP延长（8.4个月 vs. 4.4个月，HR=0.49,95%CI 0.34——0.71,P<0.001）。
由于HER2与ER之间的交互作用，拉帕替尼联合来曲唑用于晚期转移性乳腺癌一线治疗，也取得了极好的疗效。目前全球多中心的ALLTO试验，将拉帕替尼和曲妥珠单抗进行头对头的比较，其结果将进一步指导临床对靶向药物的选择。
拉帕替尼最常见的不良反应为腹泻，与紫杉醇联合治疗时Ⅲ/Ⅳ级腹泻发生率为16%,与卡培他滨联合治疗时为13%.如伴腹泻持续超过24小时、发热、或3——4级中性粒细胞减少，应使用抗生素并同时加用洛哌丁胺。若不能在24小时内控制症状，可加用奥曲肽。
贝伐珠单抗 联合化疗有优势
肿瘤“新生血管生成”在肿瘤生长过程中发挥着重要的作用，贝伐珠单抗是一种血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂，可通过破坏肿瘤的血管形成来间接地杀死肿瘤，所以贝伐珠单抗和化疗的联合应用能提高疗效。
转移性乳腺癌一线治疗的关键性Ⅲ期临床研究（E2100试验）表明，在紫杉醇周疗的基础上加用贝伐珠单抗较单药紫杉醇显著提高患者PFS（11.8 vs. 5.9个月，HR=0.60,P<0.001），亚组分析显示在三阴性乳腺癌患者中贝伐珠单抗也有较高的疗效（HR=0.53,95%CI为0.40——0.70）。另一项AVADOⅢ期临床试验表明，多西他赛联合贝伐珠单抗可显著改善ORR和PFS,亚组分析显示，三阴性乳腺癌组加用贝伐珠单抗有显著优势。
相对于曲妥珠单抗和拉帕替尼，贝伐珠单抗毒副反应较大。常见且重要的不良反应有高血压、蛋白尿和出血。有报道贝伐珠单抗联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌患者，Ⅲ级高血压的发生率为17.9%,无Ⅳ级高血压发生。蛋白尿的各级不良事件发生率为22.3%,其中Ⅲ级为0.9%,无Ⅳ级蛋白尿。蛋白尿通常不需要处理，如24小时尿蛋白定量超过2 g,应停用贝伐珠单抗，当定量少于2 g时可重新开始使用。出血在治疗消化道肿瘤时较高，在治疗乳腺癌时较低，Ⅰ/Ⅱ级出血和Ⅲ级出血的比例分别为28.4%和0.4%,无Ⅳ级出血。
PARP-1抑制剂有望改善三阴性乳腺癌疗效
三阴性乳腺癌（T**,指ER、PR、HER2均阴性）具有独特的分子病理学特征，一些潜在的药物靶点治疗显示出了初步的前景。
T**常伴有BRCA1/2突变，由BRCA介导的通路在T**发病中发挥重要的作用。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA基因缺陷的T**细胞对PARP-1抑制剂敏感，一项针对晚期T**的随机开放对照的Ⅱ期临床试验结果显示，在吉西他滨联合卡铂的基础上加用PARP-1抑制剂BSI-201,患者ORR、中位PFS和OS均显著改善，但进一步评估BSI-201的Ⅲ期临床结果是阴性的。
T**中60%的患者伴有表皮生长因子受体EGFR/Her-1受体的表达，一些临床试验开始了针对这一通路的靶向药物研究。多项Ⅱ期试验报道了西妥昔单抗单药或联合化疗的研究结果，发现单药西妥昔单抗有效率低，但其联合化疗药物（如卡铂、依利替康等）显示了一定的疗效。也有厄罗替尼联合化疗的Ⅱ期研究（如吉西他滨），总体来说，尽管EGFR在三阴性乳腺癌临床前研究中令人振奋的结果，但是抗EGFR治疗并没有取得预期的临床效益。
其他药物针对c-kit、src和微管等靶点的治疗价值仍在研究中。伊沙匹隆是一种埃坡霉素B 的半合成类似物，已被批准单药用于蒽环类、紫杉类和卡培他滨治疗失败的局部晚期或转移性乳腺癌。伊沙匹隆在蒽环类和紫杉类耐药或有蒽环类禁忌证的紫杉类耐药患者中联合卡培他滨也取得了很好的疗效。两项Ⅱ期研究（BMS 046和048试验）在经治的转移性乳腺癌中评估了伊沙匹隆联合卡培他滨与单用卡培他滨的疗效，其中三阴性亚组分析均显示了联合治疗较单药可显著延长的PFS,提示该联合方案在三阴性乳腺癌中的价值。
结论
近几年来，乳腺癌分子靶向治疗进展迅速，传统的靶向药物显示出不衰的活力，新的潜在的药物靶点治疗显示出了初步的前景。希望在不久的将来，随着对人类基因组学中功能性基因组和支配肿瘤的基因组的了解并结合高新技术如高通量药物筛选等手段的有效运用，肿瘤的治疗必将跨入一个新的境界。