儿童肺炎链球菌性疾病的防止策略

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　　编者按：肺炎链球菌性疾病是一种发病率高、死亡率高，易导致严重后遗症的全球性疾病。为进一步探讨肺炎链球菌性疾病的防止策略，中华医学会儿科学分会呼吸学组于2012年4月27日在北京召开了网络视频会议。会议特邀首都医科大学附属北京儿童医院申昆玲教授担任大会主席，来自哥斯达黎加圣何塞医科大学儿科研究所主任阿格达斯（Adriano Arguedas）教授、首都医科大学附属北京儿童医院杨永弘教授和辉瑞公司疫苗科学事务部国际科学与临床事务高级总监施米特（Joe Schmitt）教授分别就肺炎链球菌性疾病的全球负担、我国的治疗现状及肺炎球菌结合疫苗的效用三个方面进行了讲解。

　　同时，会议还邀请到多位知名专家担任沈阳、青岛、济南、上海、杭州、成都、广州、深圳等地网络视频分会场主席，500余位医生通过网络视频聆听演讲并参加会后讨论，达成了“防重于治、防止结合”的共识。此外，本次会议还进行了网络直播，以求各地儿科医生共享科学盛宴，相信会对控制我国肺炎链球菌性疾病、降低儿童死亡率有积极意义。

　　全球肺炎链球菌性疾病负担和治疗状况

　　讲者：Adriano Arguedas 教授

　　肺炎链球菌（SP）通过在鼻咽部定植而致病，5岁以下儿童SP的定植率达10%~85%，而50岁以上老人SP定植率也较高，这直接导致5岁以下及50岁以上人群侵袭性肺炎链球菌性疾病（IPD）、社区获得性肺炎（CAP）和脑膜炎发病率远高于其他年龄组；2002年WHO统计数据显示，SP所致疾病依然是5岁以下儿童的首要死因，SP亦是重症肺炎，尤其是发展中国家重症肺炎的主要病原体（图1）。

　　联合国千年发展目标特别提出，到2015年要使5岁以下儿童死亡率较1990年降低2/3；全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）在2006年曾提出，将SP结合疫苗纳入国家免疫接种计划（NIP）可能对降低肺炎链球菌性疾病负担和婴儿死亡率有重要影响。此外，由于目前肺炎链球菌多种血清型耐药严重，接种疫苗对降低抗生素耐药性和减少抗生素的使用也具有重大意义。7价肺炎球菌结合疫苗（PCV7）可显著降低人群SP携带率和SP所致的侵袭性疾病发生率。PCV7自2000年上市以来，其所覆盖的SP血清型迅速下降，至第7年下降已接近100%，充分体现了PCV7预防肺炎链球菌性疾病的有效性；其次，PCV7在全球不同地区开展的临床试验均显示了较好的安全性和耐受性，而且GACVS在2006年11月对PCV7的安全性进行评估后也认为有关PCV7安全性的证据是令人信服的。正是基于PCV7良好的有效性和安全性，WHO提出，其他能够覆盖更多血清型的肺炎球菌结合疫苗（PCV10和PCV13）在上市之前均需要与PCV7进行比较，只有在有效性（主要包括接种后抗体浓度和免疫记忆功能）和安全性（主要指毒性作用和与其他疫苗的兼容性）均不低于PCV7时，才允许在人群中进行推广接种。

　　中国儿童肺炎链球菌性疾病的严重性和耐药性

　　讲者：杨永弘 教授

　　肺炎被WHO称为“被遗忘的儿童***”，每年可导致全球200万儿童死亡，也是我国5岁以下儿童的首位死因（1053.2例/10万人），而SP正是引起儿童肺炎的主要病原体之一。    最新发表于《公共科学图书馆·综合》<a>[PLoS ONE 2011，6（11）：e27333</a>]杂志的一篇文章对49篇反应我国肺炎球菌性疾病负担的文献进行了综述。结果显示 IPD患者（北京协和医院数据）中前5位血清型分别为19F、19A、23F、6B和14，PCV7/PCV10/PCV13对其的覆盖率分别为79.5%、79.7%和87.2%。文章对2000年SP引起的中国5岁以下儿童肺炎、脑膜炎的负担进行了估计，其中肺炎发病率和死亡率分别为12815例/10万人和526例/10万人，SP分离率为3%；脑膜炎发病率和病死率分别为14例/10万人和8.3%， SP分离率为9.5%。由于此篇文献中SP分离率较低，因此得到的死亡例数仅为10703例（肺炎）和75例（脑膜炎）；奥布莱恩（O’Brien）等估计我国SP分离率为8%，而2009年发表于《欧洲临床微生物学与传染病杂志》[<a>Eur J of Clin Microbiol Infect Dis 2009，28（9）：1129</a>]的一篇文献通过对肺炎死亡病例的尸肺穿刺检验，得到SP的分离率为57.4%，由此估计的肺炎死亡病例高达 17.8万，远高于该篇综述的估计数据，提示我国由SP所致的肺炎疾病负担沉重。    近年来，随着抗生素的广泛应用，SP的耐药性愈加严重。以北京地区为例，上世纪80年代SP对大环内酯类（红霉素）、β-内酰胺类（青霉素）和头孢类（头孢呋辛）的耐药性均在10%以下，而到2006年，对红霉素的耐药性为100%，对青霉素和头孢呋辛的耐药性也高达70%左右（图2）。    通过对SP的血清型进行分析，发现总体上PCV7覆盖的血清型较未覆盖血清型耐药性更强，但耐药性最强的却是PCV7未覆盖的19A，而且SP 19A耐药性增高早于PCV7上市，说明SP耐药性的升高与抗生素滥用密切相关。

　　疫苗运作和肺炎球菌结合疫苗的效用

　　讲者：Joe Schmitt 教授

　　WHO数据显示，全球5岁以下儿童中，SP是脑膜炎（17例/10万人）、菌血症和脓毒症（87例/10万人）、肺炎（2228例/10万人）以及急性中耳炎（AOM，＜2岁为96%，≥2岁为30%~40%）的主要病原体。尽管上述疾病可以进行药物治疗，但随着SP耐药性的增加，最好的方法还是通过注射疫苗预防疾病的发生。PCV7属于多糖结合疫苗，进入机体后可通过B细胞和T细胞的免疫应答同时产生浆细胞和记忆细胞，其中浆细胞可分泌抗体，而记忆细胞在再次接触抗原时迅速产生大量抗体，达到保护机体的目的（图3）；此外，多糖结合疫苗还可杀死定植细菌，减少疾病播散，从而达到人群免疫效果。    临床试验提示，PCV7对IPD、肺炎和AOM的有效性分别为97%、35%和57%；而针对PCV7效果的研究则显示，除了对肺炎有良好的预防作用（有效性达8%~36%），PCV7对AOM的预防作用也十分明显，可使AOM发生率降低40%以上。此外，PCV7还可降低抗生素耐药性，如青霉素不敏感SP所致＜2岁IPD的发生率逐年下降（图4）。正是基于PCV7的广泛作用和良好适应性，目前已有50多个国家和地区将PCV7列入NIP，其中包括美国、英国以及我国香港和***等地区。    大量数据显示，PCV7的上市迅速改变了全球肺炎链球菌性疾病的流行病学特征，可以期待PCV7将会进一步降低SP相关疾病，为降低儿童死亡率发挥巨大作用。

　　■小结

　　肺炎链球菌性疾病造成的社会负担十分沉重，而且随着抗生素的广泛使用，SP的耐药性问题也日渐突出，但PCV7改变了全球SP的疾病负担，显著降低了5岁以下儿童肺炎、脑膜炎、AOM等的发病率和死亡率。目前PCV7已经纳入到世界50多个国家和地区的NIP中，期待其为保护儿童发挥更大作用。

　　来源：中国医学***报