房颤卒中预防的新选择

赵*良

ARISTOTLE研究证实，在伴有至少一项卒中危险因素的非瓣膜性房颤患者中，新型口服直接Xa因子抑制剂阿哌沙班较华法林显著降低卒中或体循环栓塞（21%）、出血性卒中（49%）、严重出血（31%）、颅内出血（58%）和全因死亡（11%）风险。AVERROES研究发现，对于需抗凝但不适于华法林治疗的房颤患者，阿哌沙班组主要终点（卒中和体循环栓塞） 发生率（相对风险下降55%）、缺血性卒中发生率（相对风险下降63%）、因心血管原因住院率（相对风险下降21%）均显著低于阿司匹林组，由于中期分析显示阿哌沙班获益显著优于阿司匹林，该研究被提前终止。上述两项研究均证实了阿哌沙班的有效性、安全性和耐受性，该药物也因此在2012年获得了欧洲房颤管理指南、美国心脏学会（AHA）/美国卒中学会（ASA）房颤卒中预防抗凝共识等的推荐。此后，研究者又进行了一系列亚组分析，以期了解在不同人群中阿哌沙班的疗效和安全性。

　　不同年龄亚组 一项亚组分析根据ARISTOTLE试验入选患者的年龄，将纳入患者分为3 组（＜65 岁、65~74岁、≥75岁），其中13%患者年龄≥80 岁，合并2项以上高危因素（≥80岁、体重≤60 kg、血肌酐≥133 μmol/L）的患者给予阿哌沙班2.5 mg bid。分析显示，在年龄65~74 岁和≥75 岁组，与华法林相比，阿哌沙班显著降低患者卒中或体循环栓塞、出血、全因死亡风险。给予高危患者阿哌沙班2.5 mg bid亦可降低卒中或体循环栓塞、大出血风险。该亚组分析表明，对于肾功能更差、CHADS2及HAS-BLED评分更高的高龄患者，使用阿哌沙班的获益更多。在最大年龄组，阿哌沙班可最大程度降低患者卒中、出血风险。对于少部分高危患者，适当调整剂量（2.5 mg bid）同样兼具有效性和安全性。

　　不同类型房颤 ARISTOTLE研究预设的二级分析比较了阿哌沙班与华法林在不同类型和持续时间房颤患者疗效和治疗结果。研究显示，持续性或永久性房颤患者的卒中或体循环栓塞发生率（1.52％对0.98％，校正P=0.015）和死亡率（3.90%对2.81%，P=0.066）明显较阵发性房颤患者更高。无论房颤患者类型，阿哌沙班较华法林一致减少卒中或体循环栓塞、全因死亡率和大出血风险。无论房颤持续时间，阿哌沙班组所有临床研究终点均优于华法林。由此可见，尽管持续性或永久性房颤患者卒中或体循环栓塞风险较阵发性房颤患者更高，但阿哌沙班组卒中、死亡和大出血的风险均比华法林更低。

　　既往有否使用华法林 既往未使用过华法林的房颤患者开始抗凝治疗较曾使用的患者可能有更高的血栓或出血风险。在ARISTOTLE研究中，7800例患者无既往华法林使用史，另有10401 例患者有华法林使用经历。既往未使用华法林者较少有既往卒中史（18％对21％）或出血史（10％对22％），更多为女性（39％对 33％）。与华法林相比，既往未抗凝者阿哌沙班的主要终点事件（卒中/体循环栓塞）风险比（HR）为0.86（95％CI为0.67~1.11），大出血HR为 0.73（0.59~0.91），既往使用华法林者HR则分别为0.73（0.57~0.95）和0.66（0.55~0.80）。接受阿哌沙班治疗的患者永久性停药更少，既往抗凝者HR为0.87（0.79~0.95），非抗凝者HR为0.93（0.85~1.02）。 可见，阿哌沙班的疗效和安全性不因既往是否使用华法林改变。

　　不同风险评分（与阿司匹林比较） 在AVERROES研究的二级分析中，评估不同CHADS2/CHA2DS2-VASc评分患者阿哌沙班和阿司匹林对缺血性卒中和大出血的效果发现，对于不同评分患者，阿哌沙班预防缺血性卒中的效果无显著差异，临床获益保持一致，无论基线风险水平，高风险组净获益更高。

　　有否联合使用胺碘酮 胺碘酮和华法林是目前房颤患者经常同时使用的药物。前者用于预防房颤复发，后者用于预防卒中。然而，两药联用的患者在治疗有效范围内的时间（TTR）缩短，可能导致栓塞和出血事件增多。ARISTOTLE研究事后分析发现，与单用华法林相比，使用胺碘酮的患者联用华法林的TTR显著缩短。而阿哌沙班无论在是否使用胺碘酮的患者中，与华法林相比均显著降低房颤患者发生卒中、大出血风险。据此可见，无论是否联用胺碘酮，阿哌沙班均可使患者受益。

　　一系列分析表明，新型口服抗凝药物阿哌沙班预防房颤卒中优于华法林及阿司匹林，且在不同亚组人群验证了其一致性。根据该课题的后期计划，还将有更多的亚组分析，其中包括在非瓣膜性房颤中细胞因子或生物标记物的分析， 相信将会提供更多有关高危房颤患者血栓栓塞方面的信息，同时也会对阿哌沙班的疗效和安全性有更加全面的认识。

　　来源：中国医学***报

　　作者：朱俊 中国医学科学院阜外心血管病医院