呼吸版《每周病例学习》第66期—华法林之谜

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病例066:   华法林之谜

                               
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JSC先生是一位55岁的历史学教授，自从20个月以前幸存于一次肺栓塞发作后，他便开始每日服用3mg华法林维持目标INR在2-3之间。他曾行各项相关检查并最终明确血栓栓塞的原因为特发性且无诱因。病人神清语明，查体合作，每月的复查记录显示他的INR一直在2.1 –2.8的范围内。病人无其它用药史，无吸烟史及过敏史。在今天的复查中，他的医生惊讶地发现他的INR仅为1.7。
体格检查显示病人一般状态佳，各项生命体征为：体温 36.8 ℃ ，血压 124/80 mmHg，脉搏 72次/分，律整，呼吸 16次/分。心肺查体未见异常。血常规，血离子及肝功结果正常。心电图显示为正常窦性节律。

1. 哪些因素可引起华法林作用减退（INR下降）？
   有很多因素可以减弱华法林的药效。包括
   o   由于病人的不合作行为所致的抗凝药服用不规律。
   o   增加凝血因子合成的生理状态，如妊娠。
   o   减少凝血因子分解的病理状态，如甲状腺功能减退。
   o   摄入某些影响华法林作用、吸收或分解的药物或物质：
    影响华法林作用的最重要的一种药物是维生素K。其摄入的增加会使华法林的作用减弱。绿色蔬菜及豆油、菜籽油中富含维生素K。某些食物及保健食品中也添加有维生素K。
    消胆胺是影响华法林吸收的药物之一，它通过减少华法林的吸收而减弱其作用。
    很多药物可以诱导肝P450酶并增加华法林的分解，从而减弱华法林的作用，例如利福平，卡马西平，**类，灰黄霉素及苯妥英。
    一些常见的饮料和中草药可拮抗华法林的作用，例如绿茶和圣约翰草（贯叶连翘）。

2. 是否有能增强华法林作用（升高INR）的因素？
   同样有很多因素可以增强华法林的药效。包括
   o   肝功能障碍导致的凝血因子合成减少。
   o   代谢亢进状态导致的凝血因子分解增加：如发热和甲状腺功能亢进。
   o   抑制肝脏清除华法林的药物。部分此类药物包括：胺碘酮，氯霉素，西米替丁，环丙沙星，增效磺胺甲基异恶唑，氟康唑，氟伏沙明，丙咪嗪，甲硝唑，保泰松，磺胺甲基异恶唑，苯磺唑酮，伏立康唑。
   o   能从血浆白蛋白结合位点中置换出华法林的药物：如非甾体类抗炎药，水合氯醛。
   o   通过破坏合成维生素K2的正常肠道菌群来减少维生素K{MOD}的广谱抗生素和磺胺类药物。
   o   能影响维生素K还原的药物：如头孢菌素类药物。
   o   抗血小板药：如非甾体类抗炎药，拉氧头孢，羧苄西林。
   o   很多食物，保健食品及中草药制品：如辅酶Q，大蒜，生姜，银杏，人参，木瓜，维生素E。

病例进展：甲状腺功能检查示血浆促甲状腺激素水平正常。进一步追问是否定期服药，是否有其它药物或辅助保健品的使用以及饮食习惯的改变，起初无任何线索，但在继续详细询问时患者想起从他上次复查后曾换用过一种新的乳制品。该病人有一天喝3杯复原乳的习惯。几周前，经一个朋友的推荐他换用了另一种品牌的奶粉。经检查这一新产品的包装，发现其中添加了维生素K。

3. 华法林如何达到其抗凝作用？

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   o   凝血因子II（凝血酶原），VII，IX，和X均在肝脏中合成，且有谷氨酸残基需要经羧化成为能螯合Ca2+的γ-羧基谷氨酸从而活化。
   o   羧化作用由γ-羧化酶催化，还需要二氧化碳，氧气和还原型维生素K（氢醌型）。o   在此过程中还原型维生素K转化为氧化型维生素K（环氧型）。
   o   相反，环氧型维生素K在环氧型维生素K还原酶和维生素K还原酶的作用下还原为氢醌型，以保证还原型维生素K的稳定{MOD}，从而维持凝血因子的羧化作用。
   o   华法林通过抑制催化环氧型维生素K还原为氢醌型维生素K的还原酶（环氧型维生素K还原酶及维生素K还原酶）来达到它的剂量依赖性抗凝作用。随着氢醌型维生素K的减少，凝血因子转变为其活化形式的羧化作用也受到限制。

4. 维生素K过多对华法林的抗凝作用有何影响？
   当华法林抑制还原型维生素K及维生素K还原酶的作用时，过多的维生素K（但非环氧型维生素K）可由另一种还原酶（DT-硫辛酰胺脱氢酶）转化为氢醌型维生素K。而这第二种酶不受华法林的影响，只在有高浓度的维生素K时起作用。因此，过多的维生素K摄入可以减弱华法林的抗凝作用。为了达到相同的INR，对于不同的病人需要使用不同剂量的华法林，一部分就是因为个体饮食中维生素K含量的差异。

5. 从这个病例中我们学到了什么？
   很多生理性和病理性状态，药物，食物，营养品及中草药都可以影响华法林的作用。应建议并提醒病人在服用华法林的同时，要保持进食种类和总量上的恒定。应指导病人仔细阅读食物和营养品的说明以明确其维生素K含量，并且在患病需要使用其它药物时告知他们的医师自己正在服用华法林。

病例进展：虽然该病人的INR为1.7低于理想值，但仍处于1.5-2的可接受的范围内。无需急于将INR升回2-3的目标范围。告知病人改食用原来的奶粉后，再次复查时他的INR回升至2.3。

参考文献
Jacobs LG. Warfarin pharmacology, clinical management, and evaluation of hemorrhagicrisk for the elderly. Clinics in Geriatric Medicine 2006;22:17–32.
Greenblatt DJ et al. Interaction of warfarin with drugs, natural substances, and foods.Therapeutic Review 2005;45:127–132.
Kearon C et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensitywarfarin therapy for long-term prevention of recurrent venous thromboembolism. NewEngland Journal of Medicine 2003;349:631–639.
Ridker PM et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrentvenous thromboembolism. New England Journal of Medicine 2003;348:1425–1434.

                               
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