干扰素抗病毒治疗的不良反应及处理

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干扰素应用于抗乙肝病毒治疗已有近20年的历史，由于其HBeAg/抗HBe血清转换较高，且不易发生病毒变异，获得疗效后复发率低，从而使α干扰素成为最常见的抗病毒药物之一。但由于其为生物制剂，对全身各系统都存在一定的不良反应，又影响其临床应用，因此详细了解α干扰素的不良反应，并及时正确的处理十分重要。指南对此有一定的介绍，本文就此作更为详细的解读。

一．常见的不良反应及处理

1．      流感样副作用： 为发生率最高的不良反应，表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，个别病人可有恶心，呕吐症状。反应的强烈和病人的体质、剂量大小有关，大多发生在开始注射的1～3针，个别病人第3针后仍有此类反应，其中第1针反应最为强烈，大多发生于注射后3～6小时。预防的方法可选择在睡前注射干扰素α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。也可视出现症状的轻重酌情处理，如出现较重，给予解热镇痛药，如较轻给予多饮水，多休息即可。一般随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。大多病人能渡过这个时期，完成整个疗程，个别反应强烈而不能耐受者，应考虑改用其他抗病毒药物。

2．血液系统作用：也是发生率较高的不良反应，主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少，对血红蛋白水平的影响较小，其发生的机理大多为骨髓抑制，白细胞、血小板减少往往见于用药2周～2个月内，3个月后则趋于稳定，故在使用干扰素的初期，应当每2～4周检测血象，必要时1周检测一次，甚至2～3天复查一次。是否预防性应用升白细胞药物尚有争议，如血象低于正常值，但中性粒细胞计数>1.0 x 109/L，血小板计数>75 x 109/L，可加强升白细胞、或升血小板药物的使用，同时严密监测血象，干扰素剂量和用法不变。如中性粒细胞绝对计数 ≤1.0×109/L，血小板 < 50×109/L，应降低干扰素 α 剂量；1~2 周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。虽然中性粒细胞减少较常见，但极少有感染或出血发生，停止干扰素治疗后，白细胞及血小板计数一般很快恢复正常，引起重度骨髓抑制的发生率一般<1%，如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L，血小板 < 30×109/L，则应停药，必要时应用造血细胞**因子，其中重组人粒细胞集落**因子(G-CSF)，主要**骨髓申性粒细胞分化、增殖及释放，白细胞介素3 (IL-3)可以促进造血干细胞向血小板分化。因此，可考虑G-CSF, GM-CSF或IL-3用于粒细胞或血小板严重减少的患者。但由于这些药物亦属生物制剂，所激发产生的多属新生细胞，尚不能立即充分具备成熟细胞的全部功能，且价格昂贵，因此，除非确有必要，不宜轻易应用，更不应反复使用。但也有少部分病人可能诱发自身免疫性血小板减少症导致血小板减少，甚至出血的报道。

3．食欲下降，体重减轻，轻度乏力：这可能是在干扰素整个治疗过程都伴随的不良反应，但一般不影响干扰素的应用，无须特殊处理，病人在治疗结束后体重一般会减轻治疗前的5～10%左右。

4．脱发：也是相对常见的不良反应，大多发生在开始治疗后2～3个月，一般不必处理，严重脱发者，可给予假发。

5．精神异常：应用干扰素α者神经精神症状的发生率达13%， 60%～70％多为轻度,不影响治疗，严重者不到10%，是导致中止干扰素治疗最常见的原因，最常发生的可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察，出现最多的是抑郁症，表现为情绪低落，思维缓慢，无欲，严重者可能出现厌世，甚至**。抗抑郁药如百忧解等可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应果断停用干扰素α，到精神科就诊。此外,较罕见的神经系统并发症包括:癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉感觉神经病变等、神经系统的症状通常持续整个治疗过程，于结束干扰素治疗后数日－3周内缓解。亦观察到干扰素的外周神经副作用，包括麻木、末梢感觉障碍等，但发生率较低。

6．皮肤改变：应用干扰素的早期少数病人可出现皮疹，考虑与过敏有关，可出现全身，也可出现在局部，如不严重，可给予扑尔敏口服，或局部用药，不停用干扰素，但要密切观察皮疹的变化；如较严重，甚至全身皮疹，则需立即停药，必要时请皮肤科医生会诊处理。有报道应用聚乙二醇干扰素出现严重的皮肤过敏，但改用普通干扰素后，皮疹消失，提示可能病人对聚乙二醇成分过敏。因此对于聚乙二醇干扰素过敏的病人，可试用普通干扰素，但对于普通干扰素过敏者，要慎用聚乙二醇干扰素。其他皮肤改变有皮肤血栓性微血管病，可造成局部皮肤疱疹，溃破，但很少见的。

7．自身免疫性疾病：真正在治疗期间发生自身免疫性疾病者少见，但可出现一些自身抗体，如抗核抗体阳性，大多无关节痛，皮疹等症状，不能诊断自身免疫性疾病，亦无须停用干扰素，但要密切观察，定期复查自身抗体。罕见发生的结缔组织病包括：系统性红斑狼疮,多发性肌炎，抗磷脂综合征及胰岛素依赖性糖尿病等。自身免疫可能是由于干扰素的免疫调节效应所致，包括继发性细胞因子的产生，细胞毒性T淋巴细胞的活性增强，抑制性T淋巴细胞的活性减退等。

8．肾脏毒性：干扰素α治疗乙型肝炎对明显肾毒性相对少见，但在治疗过程中可出现亚临床肾功能改变，包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿、甚至血肌酐水平升高、尿素氮升高、尿酸升高等，大多患者停用干扰素后肾功能自行恢复。在治疗乙肝中尚未看到急性肾功能衰竭、肾病综合症等表现。但在治疗其他疾病中确有类似报道。

9 心血管毒性：大约有5%-20%患者可发生中等程度的低血压或高血压、心律失常、缺血性心脏病及等心血管并发症的表现，与干扰素的剂量无明显关系，而与年龄有关，<40岁者心血管毒性的发生率为8%，>60岁者发生率达22%。停药后大多可恢复，如不能恢复要给予相应药物治疗。对于出现心血管并发症者要及时停药，尤其对于年龄偏大者，大多存在器质性心脏病，应高度警惕，以防出现心肌梗死，心衰等威胁生命的并发症。

10．内分泌系统副作用：内分泌方面的不良反应主要表现在甲状腺疾病和糖尿病。有些接受干扰素治疗的患者可测出抗甲状腺球蛋白及抗微粒体抗体等甲状腺抗体，患者可发生自身免疫性甲状腺机能减退，甲状腺机能亢进或甲状腺炎。有报道应用干扰素α治疗的398例患者中甲状腺病变的发生率为9.4%，其中甲状腺机能减退最为常见，占6%，但临床症状不明显，停用干扰素后，甲状腺抗体通常减少消失，多数患者甲状腺功能恢复正常，少数患者需要抗甲状腺药物或甲状腺素替代治疗。对于干扰素治疗前有甲状腺抗体者，女性患者，干扰素治疗需要长时间大剂量者要慎重应用干扰素。稳定的糖尿病合并慢性乙型肝炎可以应用干扰素，有部分患者在干扰素治疗过程中原来的降糖治疗效果差，也有干扰素治疗前无糖尿病表现，但在治疗过程中出现了血糖升高情况，因此对于年龄偏大，肥胖，有糖尿病家族史者应用干扰素治疗时要密切注意血糖的变化。预防的方法是干扰素要从小剂量开始使用，对于治疗过程中糖尿病反复或新出现糖尿病情况，是否停药要综合判断，如糖尿病不严重，可加用降糖药或调整降糖药物的种类，大多不需停药，但对于难以控制的糖尿病或出现严重的糖尿病并发症，如高渗性昏迷，酮症酸中毒等药即使停药。

11．其他不良反应 ：视网膜病变并不少见，主要有视网膜出血和棉毛样斑点改变,听力可有减退和耳鸣等改变；肺结节病，间质性肺炎，闭塞性细支气管炎是干扰素的肺毒性。皮肤方面改变有迟发性皮肤卟啉，多形性红斑等等。

干扰素虽然有这样那样的不良反应，但他较高的HBeAg/ 抗HBe的血清转换率和一定的HBsAg阴转率是核苷类似物无法比拟的，临床医生如果熟悉干扰素治疗的适应症,同时要严格把握干扰素的禁忌症是极少发生较重的不良反应的，

应用过程中一定要加加强干扰素治疗过程中密切观察，一旦发生不良反应，要判断是否停药和其他处理，以保证用药的安全性干扰素不良反应的认识，对其他脏器有病变者如肝功能失代偿，甲状腺和糖尿病、心脏疾病、癫痫及精神病病史、自身免疫性疾病，肾脏等疾病患者尤应谨慎选择干扰素，与治疗丙型肝炎不同，治疗乙型肝炎要严格筛选病人，如不能预测干扰素的安全性，可选择核甘类似物，目前这类药物进展很快，且耐受性好。。