中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(2011年版)

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中国慢性髓系白血病诊断与治疗指南(2011年版) 中华医学会血液学分会 慢性髓系白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖 形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15％?，全球年发病率为 1．6—2．0／10万。我国1986至1988年在22个省(市、自治 区)46个调查点进行白血病发病情况调查显示CML的年发 病率为0．36／10万H1。此后国内几个地区的流行病学调查 显示CML的年发病率为0．39—0．55／10万一?。中国CML 患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学调查显示 CML中位发病年龄为45—50岁E3-6]，而西方国家CML的中 位发病年龄为67岁。 CML治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子生物 学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾 病。目前，异基因造血干细胞移植(allo．HSCT)是唯一有望 治愈CML的方法，但酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼的出 现使移植的一线治疗地位受到挑战。在CML的治疗中应该 详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考 患者的治疗意愿，进行下一步治疗。 现参照201 1年《慢性髓系白血病NCCN肿瘤学临床实 践指南》门1和2009年欧洲白血病网(ELN)[8-9]专家组的治疗 推荐，并结合中国的实际情况，经过39位血液学专家研究讨 论后制定了本指南，旨在为血液科医师和肿瘤科医师提供最 新的临床指导。 一、CML的诊断分期及预后分组 (一)CML的诊断分期 参照文献[10]诊断分期标准。 1．诊断标准：典型的临床表现，有Ph染色体或有bcrabl 融合基因阳性即可确定诊断。 2．CML的分期： (1)慢性期：外周血或骨髓中原始细胞<0．10；没有达 到诊断加速期或急变期的标准。 (2)加速期：符合下列任何一项：外周血或骨髓中原始 症状体征：脾犬情况 血常规 血生化检查 HLA配型 骨髓穿刺及活检 骨髓汁价 原始细胞比例 嗜碱细胞比例 细胞遗传学分析 分子遗传学分析 细胞在0．10～0．19；外周血中嗜碱细胞≥O．20；与治疗无关 的持续血小板减少(PLT<100 X 109／L)或治疗无效的持续 增高(PLT>1000 X 109／L)；细胞遗传学有克隆演变；治疗 无效的持续白细胞计数增加(WBC>10×109／L)和脾脏持续 或进行性增大且治疗无效。 (3)急变期：外周血或骨髓有核细胞中原始细胞≥ 0．20；骨髓活检示原始细胞聚集；髓外原始细胞浸润。 (二)CML的预后评估 许多因素影响着CML的慢性期及生存期。早在10年 以前，许多作者已发现年龄、白细胞计数、嗜碱粒细胞计数、 肝脾大小、贫血程度、血小板计数等因素与预后密切相关， 至1984年Sokal等?1根据COX模型将影响预后因素进行分 级，提出Sokal预后积分公式，两个大系列的前瞻性研究证实 了该分级的可靠性。其公式表述如下： Sokal积分=exp[0．0116(年龄一43．4)]+0．0345(脾脏 大小一7．51)+0．188([血小板计数／700]2—0．563)+ 0．0887(原始细胞一2．1) 其中血小板计数以X 109／L为单位，年龄以岁为单位，脾 脏大小为肋缘下em值。该积分<0．8为低危，0．8—1．2为 中危，>1．2为高危。 二、CIVIL的治疗方案推荐 (一)CML慢性期患者的初始治疗 1．TKI治疗： (1)治疗方法：慢性期患者首选治疗为TKI，推荐首选伊 马替尼400 mg每日1次mm4“。治疗期间应定期监测血液 学、细胞遗传学及分子生物学反应，随时调整治疗方案，详见 图1。 (2)疗效评价：CML患者治疗过程中疾病评价包括血液 学、骨髓细胞遗传学以及分子生物学检测，及时评价治疗反 应以及发现早期复发是保证获得满意疗效的关键。慢性期 考虑治疗方案： ①酪氧酸激酶抑制剂 ②十细胞移植 ③临床试验 ④十扰素为主的方案 图l CML慢性期患者的诊断及初始治疗示意图 定期 随访 伊马替尼 400mg每口1次 治疗反应定义及监测详见表1、2。以治疗18个月内获得完 全细胞遗传学反应(CCyR)作为CML治疗目标目前已获得 普遍认可。 有作者对伊马替尼治疗CML患者进行回顾性研究，结 果显示诊断至开始服用伊马替尼的时间是显著的预后因素， 该时间越长，获得满意疗效的概率越低。所以应强调尽早给 予伊马替尼治疗¨“。2009年欧洲白血病网(ELN)对于伊马 替尼治疗反应进行极为细致的区分，包括最佳反应、次佳反 应以及治疗失败(表3)。 根据中国治疗现状及专家组建议，目前本指南将伊马替 尼治疗反应只区分为获得治疗反应和治疗失败。治疗失败 的患者应首先评价治疗的依从性和药物相互作用，在排除上 述原因的基础上，可确认患者治疗失败，应及时更换第二代 TKI，如尼洛替尼。如有条件可行bcr—abl激酶域突变检测。 ·427· 有合适供者的患者可考虑行异基因干细胞移植m∞驯。良 好服药依从性教育以及严密监测对于获得最佳临床疗效非 常重要。 中国目前暂行伊马替尼疗效标准：①有效：治疗3个月 获得CHR；6个月至少获得MCyR；12个月至少获得PCyR； 18个月至少获得CCyR，继续伊马替尼400 mg每日1次治 疗；随访。②失败：治疗3个月未获得CHR；6个月未获得任 何CyR；12个月未获得PCyR；18个月未获得CCyR；治疗过程 中发生任何以下事件：血液学复发。丧失已获得的CyR，出现 bcr—abl激酶突变，出现Ph染色体以外的其他克隆染色体异 常。应评价患者依从性、药物相互作用和进行bcr．abl激酶 突变分析。更换二代TKI，如尼洛替尼；进行SCT评估；临 床试验。 2．其他治疗：干扰素为基础的方案以及allo．HSCT亦可 表1 CML慢性期(CP)治疗反应的定义[7-9](NCCN201 1) 注：8根据国际评分中bcr-abl／对照基因的比率。CHR：完全血液学反应；cyR：细胞遗传学反应；MCyR：微小细胞遗传学反应；PCyR：部分 细胞遗传学反应；CCyR：完全细胞遗传学反应；MMR：主要分子生物学反应；CMR：完全分子生物学反应 表2 CML治疗反应的监测‘7州9埘 注：对于未达到预期疗效者，有条件的单位应进bcr—abl激酶域突变分析，可采用PCR法扩增bcr．abl转录本后直接测序、HPLc或高分辨溶 解曲线分析 表3 400 mg每日1次伊马替尼治疗CML·CP患者治疗反应评价标准(ELN 2009) 用于CML慢性期的治疗，详见后。 (二)CML进展期治疗 1．加速期治疗 ①既往未使用TKI者：伊马替尼600 mg每日1次，病情 回复至慢性期者，可继续应用伊马替尼治疗，如果患者有合 适的造血干细胞供者来源，可考虑行allo-HSCT¨?。有条件 者可同时进行ber-abl激酶域突变检测，发现T315I突变或二 代TKI不敏感的突变者应及早行allo—HSCT。有条件进行新 药临床试验的单位可行新药试验"J。 ②伊马替尼治疗过程中病情进展者：换用第二代TKI．如 尼洛替尼400 nag每日2次，如果患者有合适的造血干细胞 供者来源，可考虑行allo-HSCTl”J。有条件者可同时进行 bcr-abl激酶域突变检测，发现I"3151突变或二代TKI不敏感 的突变者应及早行allo—HSCT。有条件进行新药临床试验的 单位可行新药试验门-。 2．急变期治疗 ①既往未使用TKI者：伊马替尼600 mg每13 1次，回复 至慢性期者，应尽早行allo—HSCT。无条件者可继续应用伊 马替尼或化疗一圳。有条件者可进行临床试验?，如三尖杉 酯碱或联合化疗。 ②伊马替尼治疗过程中急变者：进行骨髓形态学检查， 流式细胞术检查，细胞化学检查(过氧化物酶，TdT等)、细胞 遗传学检查评估骨髓情况。确定为急淋变或急髓变，分别采 用不同的方案进行化疗。缓解后即行allo—HSCT或新药试验 治疗‘7母·28圳。 三、第二代TKI的选择 对于伊马替尼治疗不耐受和(或)耐药的患者考虑换用 第二代TKI，目前国内可供选择的第二代TKI为尼洛替尼，与 待审批的第二代TKI达沙替尼相比，两者对不同分期CML 患者疗效相似，但具有显著不同的药代动力学、药物相互作 用以及不良反应，两者的选择应充分考虑其不良反应和her— abl激酶域突变类型"巩17讥3埘’以及患者的伴发疾病。 1．应综合考虑患者病史、合并症以及药物不良反应等 合理选择，胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；达沙替尼 易引起浆膜腔积液(尤其是既往心脏病史、高血压病史的患 者)、骨髓抑制、出血‘圳及感染事件m圳。尼洛替尼和达沙 替尼均可引起QT间期的延长。与其他药物合并用药应考 虑：①尼洛替尼和达沙替尼均主要经过肝脏CYP3A4代谢， 使用过程中均应避免合并使用CYP3A4诱导剂或抑制剂。 ②长期抑制胃酸分泌可降低达沙替尼的有效吸收，因此达沙 替尼使用过程中应避免长期合并使用质子泵及H2受体阻断 剂。③尼洛替尼为CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6以及UGTlAI 的竞争性抑制剂，可能增加经上述途径代谢的药物浓度。 2．参照ber-abl激酶突变类型选择用药：bcr-abl基因 1315I突变患者对尼洛替尼和达沙替尼均耐药。ber-abl基因 E255V／K突变患者对尼洛替尼和达沙替尼标准剂量疗效均 不佳，须提高治疗剂量。her-abl基因F317L，Q252H突变患 者对尼洛替尼有效，对达沙替尼无效。bcr—abl基因Y253H， F359C／V突变患者对达沙替尼有效，对尼洛替尼无效。有文 献报道第2代TKI与诱发二次突变相关，选药时亦应考虑。 四、TKI不良反应的处理 (一)伊马替尼不良反应的处理¨1 1．血液学不良反应： (1)慢性期：0)3或4级中性粒细胞减少：出现3或4级 中性粒细胞减少[中性粒细胞绝对计数(ANC)<1．0× 109／L]：暂停用药，直至ANC≥1．5×109／L；如在2周内 ANC恢复，以原用药剂量蕈新开始治疗；如停药后ANC< 1．0×109／L持续超过2周，剂鼍需减少25％一33％(不低于 300 mg／d)重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减 少，可采用生长因子联合伊马替尼治疗。②3或4级血小板 减少(PLT<50 X 109／L)暂停用药，直至PLT≥75×109／L。 PLT<30 X 109／L应输注血小板。如在2周内血小板计数恢 复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT<50 X 109／L 持续超过2周，剂量需减少25％一33％(不低于300 mg／a) 重新开始治疗。③3—4级贫血：尽管EPO治疗有效，但近来 各种指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红系**因子，建 议输注红细胞。 (2)加速期和急变期：发生3或4级血细胞减少时应行 骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制。非疾病进 展所致的全血细胞减少处理如下：①全血细胞减少持续 2周，将伊马替尼减鼍至400 ms／d或300 me／a；②如全血细 胞减少持续4周，暂停伊马替尼，直至ANC≥1．0 X 109／L，且 PLT>，20 X 109／L，然后重新以300mg每日1次，开始伊马替 尼治疗。应同时加强支持治疗加用细胞生长因子；③如果患 者存在顽固***粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长 因子和伊马替尼联合使用。建议第1个月内尽量不要停用 伊马替尼，至少300 mg／d，同时加强输注红细胞。血小板和细 胞因子等支持治疗。 2．非血液学不良反应：3或4级非血液学不良反应处 理：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如果对症 处理无效，按4级不良反应处理；对4级非血液学不良反应 暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑减量25％一 33％(不少于300 mg，每日1次)重新开始治疗。可以考虑换 用二代TKI或者参加新药临床试验。 具体措施：①I>2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢 复至≤1级，减量25％一33％(不少于300 mg，每El 1次)重 新开始治疗。评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰 氨基酚。可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验。②腹 泻：对症支持治疗；③水肿：利尿剂，支持治疗；④浆膜腔积 液：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超 声心动图检测左室射血分数(LVEF)；⑤胃肠道反应：餐中服 药并饮一大杯水送下；⑥肌肉痉挛：补钙，运动饮料；⑦皮疹： 局部或全身应用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。 (二)尼洛替尼不良反应的处理? 1．血液学不良反应： ①3／4级中性粒细胞减少：暂停用药，直至ANC≥I．5× 109／L。如在2周内ANC恢复，以原用药剂量重新开始治疗。 如停药后ANC<1．0 x 109／L持续超过2周，剂莓需减少至 400 mg／d重新开始治疗；如果患者存在持续中性粒细胞减 少，可采用生长因子联合尼洛替尼治疗。 ②3或4级血小板减少：暂停用药，直至PLT≥50× 109／L。PLT<30×109／L应输注血小板。如在2周内血小板 计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗。如停药后PLT< 50×109／L持续超过2周，剂量需减少至400 mg／d重新开始 治疗。 ③3～4级贫血：处理同伊马替尼。 2．非血液学不良反应 ①QT I．日1期延长：QT间期大于480 ms，暂停用药，同时保 证血钾、镁在正常范围。如在2周内QT间期恢复至450 ms 以内且在基线20 ms以内，以原用药剂量重新开始治疗；如 在2周内QT间期恢复至450—480 ms，剂量需减少至 400 mg／d重新开始治疗。恢复用药7 d后应当复查ECG以 检测QT间期。 ②肝脏、胰腺毒性：出现3—4级肝脏、胰腺毒性(肝酶、 胆红素、脂肪酶、淀粉酶升高)，暂停用药直至症状恢复至≤ 1级，并减量至400 mg／a重新开始治疗。 ③其他：3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措 施，如果对症处理无效，按4级不良反应处理。4级非血液学 不良反应：暂停用药直至症状恢复至1级或更好，然后考虑 减量至400 mg／d重新开始治疗。出现皮疹时局部或全身应 用类固醇激素，药物减量、中断用药或停药。对头痛、恶心、 腹泻应对症治疗。 3．尼洛替尼用药注意事项：①尼洛替尼使用前2 h及 用药后1 h暂停进食；②接受尼洛替尼导致患者猝死已有报 道，对于低血钾、低血镁以及长QT综合征的患者应避免使用 尼洛替尼；③尼洛替尼治疗开始前必须纠正血钾及血镁至支 持水平，用药期间必须定期检测血钾、血镁水平；④避免联合 使用延长QT问期的药物，避免使用强的CYP3A4抑制剂；⑤ 合并肝功能损伤的患者应减低剂量；⑥重视ECG的监测，治 疗开始前应当进行ECG监测了解QT间期的基线水平，治疗 开始后7 d以及其后的治疗过程中需要定期行ECG监测，及 时调整药物治疗。 (三)达沙替尼不良反应的处理(请参见上市后说明书) 五、a110-HSCT在CML中应用 (一)allo-HSCT适应证¨圳 自从上世纪末伊马替尼应用于CML的治疗，TKI逐渐取 代ano．HSCT成为CML治疗的一线方案。但作为目前唯一 可治愈CML的治疗方案，allo-HSCT仍广泛应用于CML的治 疗。特别是在中国，与其他哑洲国家一样，CML的发病年龄 较西方国家显著偏低，年轻患者对疾病的治愈有更高的需 求。在TKI治疗时代，应当准确评估患者疾病状态，充分考 虑TKI与allo·HSCT治疗对患者的风险与生存获益，结合患 者的治疗意愿进行治疗方案的选择。可参照如下原则进行 allo．HSCT患者的筛选。 ·429· 1．新诊断的CML儿童和青年患者。 2．慢性期患者：如果Sokal评分高危而欧洲血液及骨髓 移植组(EBMT)移植风险积分≤2，且有HLA相合供者，可以 选择一线止lo—HSCT治疗。 3．对于标准的伊马替尼治疗失败的慢性期患者：即伊 马替尼治疗3个月时未达到HR，6个月时未达到任何CyR， 12个月时未达到PCyR，18个月时未达到CCyR，或治疗过程 中任何时候丧失原来的血液学或细胞遗传学反应，可根据患 者的年龄和意愿考虑行allo—HSCT。 4．在伊马替尼治疗中任何时候出现bcr-abl基因3"315I 突变的患者，首选allo-HSCT。 5．对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的所有 患者：更换第二代TKI 6个月后仍未获得主要CyR者，其 12个月获得MCyR以及长生存的可能性明显降低，应尽早考 虑allo—HSCT。 6．加速期或急变期的患者。 移植前建议给予TKI治疗至少至CHR，且在移植前TKI 停药至少2周，不能接受TKI者亦需用羟基脲、三尖杉酯碱 类或其他化疗，待获得CHR后接受allo—HSCT。 对于CML加速期低危患者国内有专家报道单独应用伊 马替尼治疗和allo—HSCT两种不同方法治疗能够获得相似的 较好的无事件生存、无疾病进展生存和总生存旧o。 表4 EBMT移植风险积分 (二)供者及移植方案的选择㈣40 HLA相合同胞仍是CML患者移植首选的最佳供者。但 随着HIA配型精确度的提高，无关供者移植的移植物抗宿 主病(GVHD)发生率显著下降，移植后患者长期生存率与同 胞供者移植趋于一致，国内研究也支持该结论H“。因此，如 果CML患者有移植适应证，即使没有同胞供者时，也可考虑 选择HLA相合的无关供者。对于伴有T315I突变的慢性期 患者，对第二代TKI治疗反应欠佳、失败或不耐受的患者或 加速期、急变期的患者，在没有HLA全相合的供者情况时， 可根据移植单位从事HLA半相合移植的经验与患者的意 愿，选择HIA半相合供者行allo·HSCT。 在移植方案的选择上，清髓预处理方案是目前应用最为 广泛的标准的移植方案，尤其适用于加速期与急变期患者。 有研究表明，加速期和急变期患者使用伊马替尼治疗回到慢 性期后再行allo-HSCT，可明显降低复发风险，且药物不良反 应轻微ⅢJ。对于慢性期患者，清髓和减剂量预处理方案孰 优孰劣尚无定论。但由于减剂量预处理方案具有移植相关 并发症相对较低的特点，在年龄偏大的人群和要保留一定生 育能力的人群中的应用具有越来越广泛的趋势。 (三)allo—HSCT后监测Ⅲ“1 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析或者 FISH，有条件者建议做分子遗传学分析(RQ·PCR检测bcr— abl mRNA)。 1．达到CCyR：进行骨髓和(或)外周血RQ-PCR监测，每 3个月1次，共2年，随后每6个月1次，共3年。如果检测 结果为阳性，可选用：①检测bcr．abl激酶是否存在突变，依 照检测结果挑选TKI治疗；②应用免疫抑制剂；③供者淋巴 细胞输注(DLI)；④干扰素治疗；⑤有条件进行新药临床试验 的单位可行新药试验； 2．未缓解或复发：停止免疫抑制治疗并监测，可考虑： ①检测bcr—abl激酶是否存在突变，依照检测结果挑选 TKI治疗；②供者DLI；③干扰素治疗；④化疗；⑤二次移植， 移植前建议给予TKI治疗或化疗，至少至CHR；⑥有条件进 行新药临床试验的单位可行新药试验。 有报道在CML患者移植后3个月起继续使用TKI治疗 1年，作为预防复发的措施，取得较好的疗效。因此，对于有 条件的患者，可以考虑采用预防性TKI治疗。 六、干扰素在CML治疗中的应用 (一)干扰素治疗适应证【71 1．TKI耐药、不耐受且不适合allo-HSCT的CML—CP患 者； 2．部分由于经济原因无法承担TKI治疗的患者，包括 一线治疗选择和TKI治疗后二线治疗患者。 在CML的TKI治疗时代，曾经的allo—HSCT以外的最佳 治疗选择——干扰素为摹础的治疗方案逐步成为二、三线选 择。结合中国的实际情况，以上患者可考虑干扰素为基础的 治疗方案(干扰素3～5 MU·m～·d。±阿糖胞苷15— 20 mg·Ill～·d～。每月7—10 d)或者羟基脲或高三尖杉酯 碱2．5 mg·m～·d～，每月治疗7～14 d。 (二)干扰素治疗监测指标Ⅲ圳 疾病评价包括血液学、骨髓细胞遗传学核型分析。 1．治疗6个月行疾病评价：①如果达到血液学反应者 继续原方案治疗；②如果未达血液学反应，或血液学复发或 不能耐受者换用TKI；或可考虑行allo—HSCT。 2．治疗12个月行疾病评价(包括骨髓细胞遗传学核型 分析)：①如果达到稳定的CCyR：继续原方案治疗3年后可 考虑停药。②如果达到PCyR：继续原方案治疗，每6个月进 行疾病评价，直至达到CCyR，或换用TKI。③如果未达到 PCyR：换用TKI，或町考虑行allo-HSCT。④任何时间细胞遗 传学复发：换用TKI治疗；或可考虑行allo．HSCT。 3．部分由于经济的原因，无法接受TKI治疗以及无allo． HSCT条件的患者，如果达到血液学反应，可继续干扰素为基 础的治疗方案。 (三)干扰素不良反应的处理"舯捌] 1．对症治疗：①抑郁：抗抑郁药物对症治疗，如氟西汀、 帕罗西汀等。②甲状腺功能：如果出现显著的疲乏应当检 测甲状腺功能，每6月评估1次。③肺功能：如出现呼吸障 碍应及时进行肺功能评估。 2．剂量调整：存在以下中枢神经系统不良反应时应减 低干扰素剂鼍：干扰素3—5 MU·m～·d～，每周2—3次。 ①记忆力变化；②注意力集中障碍；③2—3级的疲乏。 3．停药指征：存在以下情况考虑停药：①**倾向；② 帕金森综合征；③自身免疫性疾病，如血细胞减少、甲状腺 病、肾病或其他；④心、肺毒性；⑤通过减低剂量仍无法控制 的3级以上不良反应。 七、CML患者的妊娠管理 动物实验证实，伊马替尼、尼洛替尼以及达沙替尼具有 生殖毒性，而无遗传毒性。现有的临床资料显示，男性CML 患者服用TKI期间配偶受孕所生子女无增加先天畸形的风 险，女性患者服用TKI期间意外妊娠者绝大部分在发现怀孕 后停药，多数妊娠结果良好，但大宗病例的报道显示，有近 10％的畸胎率’52。53 J。因此，CML患者在TKI治疗期I’日J特别是 未获CCyR或MMR者应避免妊娠。伊马替尼可以通过血-胎 盘屏障，并分泌入乳汁。羟基脲等细胞毒药物具有潜在的致 畸作用。分子量较大(相对分子质量19 300)、不易透过血一 胎盘屏障的干扰素0【已被较多文献确认为各期妊娠患者的 安全选择。目前，关于CML患者的妊娠处理建议参照以下 原则i54蚓。 1．妊娠期间确诊CML的患者：育龄期妇女发生CML处 于加速期或急变期的患者，建议立即终止妊娠，并立即开始 TKI和(或)化疗。对于处于慢性期的患者，推荐如下。 ①若WBC<100 X109／L并且PLT<500×109／L，可不予 治疗；②尽可能避免应用TKI、羟基脲和白消安等具有致畸可 能的药物；③若WBC≥100×109／L和／或PLT>，500×109／L， 定期采用白细胞分离术是最安全的措施，尤其在妊娠的前 3个月；④当白细胞分离术不能满意地控制血小板计数时，可 予以阿司匹林或低分子肝素抗凝；⑤若上述方法不耐受或疗 效不佳，建议在妊娠的后6个月内可加用干扰素d。 2．伊马替尼治疗中女性患者妊娠的处理：目前，关于伊 马替尼治疗期间女性患者是否可以妊娠、意外妊娠后如何处 理以及计划妊娠等问题尚无国际公认的推荐。多数专家认 为，女性患者在伊马替尼治疗期间应该避孕并避免哺乳。在 发现意外妊娠后，患者需要咨询医生，权衡药物对胎儿的潜 在风险(特别是在妊娠的前3个月内)和停药对母亲疾病的 不利。对于这类患者，在充分知情下，可推荐如下选择。 ①立即中断服用伊马替尼，严密监测母亲疾病状况，必 要时采取白细胞分离术(适用于妊娠全程)和(或)干扰素Ot (妊娠3个月后)等治疗，直至分娩。生产后，避免哺乳，尽早 重新开始服用伊马替尼；②孕3个月以上者继续服用伊马替 尼并继续妊娠．同时严密监测胎儿发育情况，一旦发现可识 别的显著异常则终止妊娠。 3．伊马替尼治疗中男性患者配偶的计划妊娠：目前，关 于伊马替尼治疗期间男性患者配偶妊娠的安全性已得到国 际上广泛认可。①一般情况下男性患者为使配偶受孕无需 停药∞“，但有报道一部分患者服用伊马替尼后**数量明 显减少”“，所以对于有生育意向的男性患者，可在开始TKI 治疗前冻存**；②计划妊娠前，男女双方应首先除外影响 受孕的男科或妇科疾病。