急性肾衰竭诊断与治疗进展急进性肾小球肾炎

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急性肾衰竭诊断与治疗进展
                        中日友好医院肾病中心 杨彦芳
            　
                   急性肾炎综合征的主要症状有哪些？
                  在引起急性肾衰竭的肾小球疾病中，急进性肾小球肾炎（rapidly progressive
                  glomerulonephritis，**N）是最为重要的疾病。急进性肾炎临床以急性肾炎综合征、肾功能急剧恶化、早期出现少尿性急性肾衰竭为特征，病理呈新月体肾小球肾炎表现的一组疾病。
                  **N病因多样。可分为原发性和继发性**N，继发性疾病主要包括感染性疾病、系统性疾病和其它原发性肾小球疾病。本文着重讨论原发性**N。近年来随着某些与**N密切相关的自身抗体的发现，如抗肾小球基膜（GBM）抗体和抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA），证明了原发性**N的发病机制是不同的。根据肾脏免疫病理和自身抗体的不同将原发性**N分为五种类型。
                  **N免疫病理分型
                        分型免疫病理抗GBM抗体ANCA
                        Ⅰ型IgG，C3线条样沉积于GCW+-
                        Ⅱ型IgG，C3呈颗粒样沉积于GCW和系膜区--
                        Ⅲ型肾小球内少或无免疫复合物沉积-+
                        Ⅳ型IgG，C3线条样沉积于GCW++
                        Ⅴ型肾小球内少或无免疫复合物沉积--
                  注：GCW…肾小球毛细血管襻

                                   
                              正确认知医学和临床试验研究中的权益冲突及问题，其意义主要在于它是医院伦理委员会成员进行工作的主观基础之一。


                  一、 **N Ⅰ型(包括GOOdpasture病)
                  这组疾病包括**N
                  Ⅰ型和GOOdpasture病。GOOdpasture病是一个三联征：肾小球肾炎，多为新月体性肾炎；肺出血；抗GBM抗体阳性。而**NⅠ型在发病时无肺出血。将其统称为抗GBM抗体相关疾病则更为贴切，其共同的致病基础是血清中存在抗GBM
                  成分的自身抗体。这些抗体可以结合在GBM上从而形成荧光检查上的线条样沉积，并引起肾小球肾炎。该病在所有**N中约占20%。
                  发病机制
                  目前认为肾脏损害是通过抗GBM
                  抗体介导的。在人类抗GBM抗体介导的肾小球肾炎中，抗原抗体结合可以激活补体，引起多形核白细胞及单核细胞浸润。凝血系统和单核细胞在新月体的形成上起了重要作用：纤维蛋白原和单核细胞可以从遭到挤压、甚至断裂的毛细血管襻的裂隙中流入肾小囊（鲍曼囊），通过促凝因子纤维蛋白原可以聚合形成纤维蛋白。血液中进入肾小囊的单核细胞被激活后可产生白细胞介素1(IL-1)，而IL-1可以从肾间质吸引纤维母细胞从受损伤的肾小囊的断裂处进入肾小囊腔从而最终导致新月体机化和瘢痕形成。
                  抗GBM 抗体产生的原因还不清楚。有人认为可能与遗传易感性及某些诱发因素有关。对于遗传易感性的研究发现：抗GBM
                  抗体阳性患者HLA-DR2的阳性率较正常人显著为高（88%：32%）。晚近的研究进一步证实该类疾病的易感性与HLA-DRB1基因密切相关，诱发因素包括吸烟、接触碳氢化合物、***、病毒性肺炎等。这些可能使肺泡毛细血管壁受损并暴露或释放抗原从而导致自身免疫，首先产生抗肺泡基底膜抗体并与GBM
                  有交叉反应从而引起肾小球肾炎和肺出血。但抗GBM 抗体产生的确切机制还有待进一步研究。
                  抗GBM
                  抗体相关疾病患者的抗GBM抗体除可直接结合到自身的GBM上，体外应用间接免疫荧光法也证实抗GBM抗体可以结合到肺泡基底膜上，这个现象可用来解释GOOdpasture病病人发生的肺出血。然而，为什么**NⅠ型不发生肺出血还不清楚。有人认为肺泡基底膜的抗原决定簇较GBM
                  更不易暴露，从而避免了与抗GBM
                  抗体的反应。也有人认为部分**NⅠ型是因为少量的肺出血（如仅含铁血黄素细胞阳性）不易被检出而临床上未能诊断GOOdpasture病。因此，**NⅠ型有可能是因为肺部损伤较轻而无明显肺出血的GOOdpasture病。
                  病理表现
                  肾活检光镜检查可见新月体形成，肾小球毛细血管襻受挤压、断裂，多数还可有肾小囊基膜断裂。一般在疾病早期，肾小囊完整时，新月体内的细胞主要是血循环中的单核细胞和肾小囊的壁层上皮细胞，当肾小囊破坏后，则常可见单核细胞、巨噬细胞甚至纤维母细胞。小管间质可有不同程度的炎症病变，表现为单个核细胞浸润和水肿。抗GBM
                  抗体相关疾病（多为GOOdpasture病）中少数肾功能正常者可表现为轻度系膜增生性肾小球肾炎。免疫病理检查可显示IgG和C3呈线条样沿GBM沉积。然而在疾病的后期、肾脏病变较为严重或肾小球毛细血管襻破坏严重者，也可见
                  IgG和C3沿肾小球毛细血管襻呈细颗粒样沉积。
                  GOOdpasture病病人的肺活检光镜下可见肺泡内出血和吞噬含铁血黄素的巨噬细胞，肺泡间隔增宽。炎症病变可见小血管炎，表现为肺泡间隔内中性粒细胞浸润和水肿，但此病变也可见于原发性小血管炎。肺活检标本的免疫病理同肾活检类似，为IgG，C3沿肺泡毛细血管基膜呈线条样或阶段线条样沉积，然而，目前认为肺活检的特异性不高，在诊断价值上不如肾活检。
                       
                  IgG呈线条样沿GBM沉积                                肾小球细胞新月体形成
                  临床表现
                  据国外报道，该病有两个发病的高峰：21～30岁和51～70岁。男女比例约为1.3：1，但男性发病年龄偏早，我国主要以男性青年多见，但近年的研究也开始发现中老年女性病人。多数病人有近期接触碳氢化合物的历史。然而，确切病因不清。
                  该病一般可急骤起病。也可隐匿起病。除GOOdpasture病患者有肺出血外，全身的多系统受累不多见。20%～60%的病人发病前可有上感或流感样症状。肺出血可表现为咯血、痰中带血，严重的大咯血可危及生命。部分因素可诱发或加重肺出血，如吸烟、感染和***等。病人多表现为急进性肾炎综合征：血尿、蛋白尿、水肿和高血压，短期内达到少尿、无尿，肾功能迅速恶化，数周内或数月内达到尿毒症水平。由于免疫血清学诊断方法的广泛应用，临床表现较轻，如无肾功能损害的抗GBM
                  抗体相关肾炎亦时常可以见到。
                  辅助检查
                  1．一般检查：78%～100%的病人有贫血，发病时其贫血的程度往往与肺出血的量及肾功能不全不平行。贫血多为小细胞低色素性缺铁性贫血，也有少数为微血管病性溶血性贫血。外周血WBC可轻度增高。肾功能受损多程度不等。血尿，蛋白尿常见，但肾病综合征范围的蛋白尿不常见。尿沉渣镜检常见白细胞尿和管型尿，该组病人胸片检查异常占80%～100%。急性肺出血可表现在为双侧肺门为中心的浸润或阴影，反复发生少量肺出血可造成肺间质纤维化，胸片表现为持续性网格样或毛玻璃样改变。
                  2．GBM 抗体检测：抗GBM 抗体是诊断抗GBM
                  抗体相关疾病的必要条件之一。检测方法多采用国际上通用的放免法和酶联免疫吸附法，其敏感性和特异性均达到95%以上。抗原是采用胶原酶处理后的可溶性人GBM
                  内的蛋白质抗原成分，其中包括α3（Ⅳ）NC1和其他蛋白质成分，目前也有进一步应用纯化的NC1蛋白为抗原的，该特异性抗原可以长期保存，该方法判断结果较为客观，并可以定量测定抗GBM
                  抗体。因此，在疾病诊断、判断疗效上有较大应用价值。
                  抗GBM 抗体阳性的病人中10%～30%同时或在抗GBM
                  抗体肾炎发生之后在血清中检测到抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA），其特异性靶抗原主要为髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3），该组病人归于**NⅣ型。
                  诊断和鉴别诊断
                  GOOdpasture病应具有典型的三联征：肺出血、肾小球肾炎和抗GBM
                  抗体阳性。**NⅠ型则应具备后两条，肾活检在疾病的诊断，判断预后上具有极为重要的价值。然而近年来的血清学的免疫诊断方法已有了长足的发展，病人血清中的抗GBM
                  抗体在疾病的早期就可以被检测到。从而使该病在肾活检之前就能够得到诊断，为尽早开始治疗提供了条件。
                  治疗
                  本病预后凶险，如无治疗，病人多进展至终末期肾衰竭，很少有自发缓解的可能。目前认为在疾病的早期应用强化血浆置换并联合应用皮质激素及细胞毒药物可有一定疗效，强化血浆置换指每天或隔天应用新鲜血浆或5%白蛋白将病人血浆置换出2～4L，直到病人血清中的抗GBM
                  抗体浓度很低或转为阴性为止。一般病人需置换10～14次左右。然而在病人出现无尿、血肌酐大于600umol/L和肾活检中85%的肾小球有大新月体时则不再建议应用血浆置换，除非病人出现肺大出血时用于挽救生命。该疗法需配合糖皮质激素〔甲基**龙7～15mg/（kg.d）(最大量不超过每天1g)静脉点滴，连续3d，接着应用口服**1mg/(kg.d)，2～3月后渐减〕及细胞毒药物（环磷酰胺2～3/
                  (kg.d)口服累积量不超过6～8g ），以防止在机体大量丢失免疫球蛋白后大量合成而造成反跳。
                  近年的报道发现如果强化血浆置换及免疫抑制治疗在血肌酐707mol/L之前开始，1年后约90%的病人可以保存正常的肾功能。但如果治疗在血肌酐大于707mol/L之后开始，仅10%病人可恢复肾功能。
                  预后
                  该病最危险的指征是肺出血，迅速、大量的肺出血可危及生命；其次为急进性肾衰竭。该病预后极为险恶。临床上出现少尿或无尿，血肌酐大于600υmol/L及肾活检中85%的肾小球有大新月体形成是该病预后不好的指标。
                  二、 **NⅡ型
                  此型**NⅡ实际上是由数种不同疾病所导致的新月体肾炎，共同特点为免疫球蛋白和补体成分在肾小球呈颗粒样或团块状沉积。提示循环免疫复合物在肾脏的沉积或肾小球内原位免疫复合物形成在此型**N中可能起了一定作用。该病占**N的30%～40%，我国相对较多见。部分**NⅡ型可以出现在IgA肾病、过敏性紫癜，系统性疾病如在系统性红斑狼疮基础上，或在原发性肾小球病（如膜性肾病、膜增生性肾小球肾炎）基础上叠加新月体肾炎。
                  发病机制
                  目前认为此型为免疫复合物致病。可以是循环免疫复合物在肾脏的沉积也可是原位免疫复合物形成，但目前靶抗原不明。很可能为某些隐性感染所致。免疫复合物在肾脏的沉积可以导致一系列免疫炎症反应，造成肾小管毛细血管襻的破坏和新月体的形成。
                  病理表现
                  光镜下肾小球病变与其他类型**N基本一致，有不同程度的新月体形成。肾小球毛细血管内皮细胞和系膜细胞增生性病变常见，特别是在感染相关性疾病。特殊染色可见系膜区内或内皮下嗜复红蛋白沉积。如果嗜复红蛋白主要位于上皮下，且有广泛的肾小球毛细血管内皮细胞增生及单核细胞或多形白细胞浸润，则应高度怀疑感染性疾病，如急性链球菌感染后肾小球肾炎，感染性心内膜炎，隐性内脏败血症。如嗜复红蛋白沉积极为广泛并以内皮下为主，且伴有广泛系膜插入，则应怀疑系狼疮性肾炎，冷球蛋白血症和膜增生性肾小球肾炎。电镜检查可见电子致密物杂乱的沉积于系膜区或不规则地沉积于内皮下，这些电子致密物沉积的程度和部位鉴别原发性和继发性**N有一定帮助。免疫病理检查主要为IgG或IgM（伴或不伴C3）颗粒样沉积于系膜区和毛细血管襻。IgA沉积主要见于IgA肾病或过敏性紫癜。
                  临床表现和辅助检查
                  病人以中年为主，无明显年龄差别，全身的症状如发烧，不适等常见。临床表现为急进性肾炎综合征，常伴有肾病综合征。高血压一般较轻，血尿、蛋白尿明显，肾功能不同程度受损。血清学检查可见补体成分下降，冷球蛋白阳性，循环免疫复合物阳性等。抗GBM
                  抗体和ANCA是阴性的。
                  诊断和鉴别诊断
                  临床符合急进性肾炎综合征。该组病人多无全身多系统受累的表现。血清学检查抗GBM
                  抗体和ANCA均阴性。肾活检示新月体肾炎伴大量免疫复合物沉积。鉴别诊断主要为其他类型**N。
                  治疗
                  目前对于**NⅡ型的治疗方案尚无较好的对照研究，因此目前所采用和介绍的治疗方案是从既往的临床经验而来。甲基**龙静脉点滴（500～1000mg）每天或隔日一次共3～4次被认为是对此病最为安全和有效，接着应用口服**（1mg/kg）每天或隔日并于数周后逐渐减量。目前有限的资料证实该疗法可使75%～80%的病人肾功能有所恢复并至少在短期内不需要透析治疗。环磷酰胺（口服或静脉给药）应与糖皮质激素合用。强化血浆置换在此型的应用意义不大，病人并不能得到额外好处。
                  预后
                  尽管不及时诊治很多人会进展至终末期肾衰竭，但该型**N对强化免疫疗法的反应较抗GBM
                  抗体相关疾病为好，特别是新月体病变较轻，以毛细血管内增生病变为主和有前驱症状、怀疑感染性病因者。同其他类型**N一样，持续少尿，毛细血管襻严重受损、闭塞，小管间质病变严重者则预后较差。
                  三、 **N Ⅲ型
                  (略)详见ANCA相关性小血管炎。
                  四、 **N Ⅳ型
                  此型新月体肾炎病人血清中同时存在抗GBM 抗体和ANCA，较为少见，约占原发性新月体性肾炎的5%。在抗GBM
                  抗体阳性血清中，有10%～30%合并ANCA阳性，以pANCA或抗MPO抗体为主，少数病人也可为cANCA或PR3抗体阳性。在ANCA相关小血管炎病人中，合并抗GBM
                  抗体阳性占2%～7%。目前的研究认为，不论是否合并ANCA阳性，抗GBM
                  抗体的靶抗原是一致的，均为α3(Ⅳ)NC1。这两种自身抗体可以同时出现，也可先后出现。有人认为ANCA相关小血管炎引起血管壁损害，暴露了GBM
                  抗原从而导致抗GBM 抗体的产生。由于GBM
                  抗原和ANCA的特异性靶抗原的结构不存在同源性，因此不支持两种自身抗体存在交叉反应。此型新月体性肾炎中两种自身抗体的发生机制尚不清楚，还有待进一步研究。
                  和单纯抗GBM
                  抗体阳性病人不同的是：合并ANCA阳性者以中老年女性多见。临床上类似于**NⅠ型或Ⅲ型，可表现为肺出血，肾炎综合症，多数病人有全身多脏器受累的表现。肾脏病理光镜为新月体性肾炎，部分病人可见肾小球毛细血管襻纤维素样坏死。免疫荧光表现为IgG，C3沿肾小球毛细血管襻成呈线条样或细颗粒样沉积。目前推荐的治疗方案与**NⅠ型一致。该病预后较差，对强化免疫抑制治疗的反应也与**NⅠ型类似，一旦出现少尿、无尿或血肌酐大于600umol/L，肾功能多数甚至绝大多数难以恢复并依赖透析疗法。
                  五、 **NⅤ型
                  该型的特点是肾脏免疫病理少或无免疫球蛋白或补体成分沉积，血清中抗GBM
                  抗体和ANCA阴性。该型在新月体性肾炎中约占15%。肾脏病理部分病理示毛细血管襻纤维素样坏死性及新月体形成。目前认为此型的临床表现和治疗与**N
                  Ⅲ型是一致的。

医**君

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