【转贴】心肌缺血再灌注损伤的临床进展

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心肌缺血再灌注损伤的临床进展                     作者：史子衡　
    1．概述
    缺血组织恢复血流灌注时，导致再灌注区心肌细胞及局部血管网显著的病理生理变化，这些变化共同作用可促使进一步的组织损伤，该病理过程称为“缺血再灌注损伤”（Ischemia reperfusion injury）。心肌再灌注的概念最早由Jennings 等于1960年提出，当时他们认为再灌注可能加速了不可逆损伤心肌发生坏死的进程并观察到了超微结构爆发式膨胀和碎裂，收缩带和线粒体内钙盐颗粒的呈现。 Bulkley 和 Hutchins于1977年报道了通过冠脉搭桥术成功的进行血管重建后，心肌反而发生坏死并且与外科手术相关，同时提出手术相关的心肌损伤的预防也应集中在心肌再灌注时期损伤的预防上。临床上所见的心肌钝抑、再灌注心律失常、心肌死亡和内皮细胞及微血管功能障碍相关的无复流现象均证实了血管开通后再灌注损伤的存在。随着再灌注治疗的广泛开展，再灌注损伤已成为一个普遍的临床问题，引起了人们极大的关注。
    2 病理生理学机制
    再灌注损伤的基本病理生理学机制并未完全被阐明，但与再灌注后最初数分钟内氧自由基过量产生和细胞内钙超载或再分配密切相关。其它重要因素如血小板和中性粒细胞介导的损伤，肾素血管紧张素系统和补体系统均参与了再灌注损伤的病理过程。
    2．1 氧自由基ODFR
    再灌注初始丰富的氧供引发了复流后数分钟内氧自由基的爆发，如超氧阴离子、羟基、过氧化亚硝酸盐，这一点无论是在动物实验还是急性心肌梗死患者接受溶栓或PCI治疗均得到证实。在心脏，氧自由基的产生有数种来源，包括线粒体呼吸、中性粒细胞激活、在一些物种，还可由黄嘌呤氧化酶的激活产生。再灌注早期，自由基的释放与再灌注诱导的抗氧化剂的减少并存，这使得心肌细胞极易受损。膜蛋白被自由基氧化是再灌注损伤的重要因素。大量的ODFR的产生远胜过机体内源性抗氧化系统的保护作用，又导致了脂质的过氧化和胞膜的完整性破坏。抗氧化剂的应用能够预防脂质过氧化。ODFR还可**内皮细胞释放血小板激活因子，从而吸引中性粒细胞[1]并放大了氧自由基的产生和再灌注损伤的程度。
    2．2 钙超载和心肌挛缩
    钙超载理论认为缺血可使得细胞调节钙的能力丧失，从而于再灌注时期钙离子蓄积，直至中毒。Shen 和Jennings 首先报道了在犬的心脏，短暂冠脉闭塞后的心肌再灌注加速了组织Ca2＋ 的蓄积。这一过程可能与钠负荷过重诱发钙离子通过肌膜L－钙通道进入胞内相关，也可能继发于肌浆网对钙再摄取功能的削弱。肌膜的多糖蛋白复合物层在钙的结合和转运入正常细胞内的过程中起到很重要的作用。可利用的ATP 耗竭后，位于多糖蛋白复合物层的钙结合点被破坏，这使得钙进入胞内更加便利。除此之外，细胞内钙超载和肌原纤维对钙敏感性的变化相互交织，加重再灌注损伤。再灌注损伤又导致了肌原纤维对钙敏感性的显著丧失。再灌注诱发的心肌挛缩有两个原因，钙超载诱导的挛缩和僵直收缩。前者发生于细胞内高浓度的Ca2＋ 伴有高能量并导致收缩装置失控性激活，后者可能因复能缓慢，发生再氧化时被激活。低浓度的ATP可诱发僵直收缩，这可在持久而严重的缺血中观察到。僵直收缩本质上并非依赖钙超载，预防僵直收缩的首要方法可能为线粒体能量代谢底物如琥珀酸盐[2]。
    2．3 肾素－血管紧张素介导的损伤
    在过去的数年中，已有一些直接或间接的证据表明RAS参与了缺血再灌注诱导的心肌损伤。RAS中关键的产物血管紧张素Ⅱ，增加了心肌和平滑肌细胞细胞内钙离子的水平，导致正性肌力的增加和舒张功能受损。血管紧张素Ⅱ也是引起心肌死亡的原因之一。
    2．4 中性粒细胞介导的损伤
    再灌注初始即有多形核中性粒细胞激活并募集于受损细胞处。中性粒细胞释放氧自由基、蛋白酶和炎症介质并增加了中性粒细胞向频危心肌的渗透。此外，中性粒细胞的血流变学特性有助于滞留在毛细血管中，导致微血管堵塞。
    2．5 血小板介导的损伤
    局部的血小板黏附、聚集及微血栓的形成部分地参与了缺血再灌注的病理过程，尤其是微血管功能障碍。再灌注诱导血小板的激活，从而加剧了心肌的损害。血小板释放的物质（如TXA2 和5－HT）可能加剧了微血管的痉挛并进一步导致微血管充血、血栓形成、冠脉血流缓慢[3] 。
    2．6 补体系统
    再灌注激活补体系统，导致过敏毒素C3a C4a  C5a 的生成，同时伴有补体终末复合物，膜攻击复合物(MAC)的形成。补体因子通过增加细胞膜通透性，释放组胺和血小板激活因子，直接造成细胞损伤。此外，补体因子尤其是C5a 有效地**了中性粒细胞黏附和过氧化物的产生。通过抑制C1活化而阻碍补体系统瀑布反应，或应用C5a的单克隆抗体或其受体阻断剂能够减少心肌梗死再灌注后梗死面积。
    3 再灌注损伤的预防和治疗
    有两种策略可能减轻缺血性损伤，诱导预适应(precondition )和药物治疗。缺血本身如“梗塞前心绞痛”，以及药物（腺苷、类**和缓激肽B2-受体激动剂）均可诱导预适应。再灌注损伤的治疗药物包括NO- 供体、腺苷受体激动剂、镁、胰岛素、Na＋/Ca2＋ 交换抑制剂和血小板抑制剂。许多体内体外实验研究结果，提示至少在再灌注起始给予预防再灌注损伤的治疗是可行的，但并非所有实验结果均一致。
    3．1 ODRF清除剂和抗氧化剂
    在实验条件下，许多ODRF清除剂或抗氧化剂的益处得到验证，如超氧化物岐化酶、H2O2降解酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇、铁敖合剂非罗西仑以及抗氧化剂维生素C、维生素E。Canbaz[4] 等证实在冠脉手术钳夹主动脉结束时，冠脉内注入维生素E（100 mg ）对心肌细胞损伤是有益的，该研究的观察终点为肌钙蛋白的释放和乳酸盐产生。与之相反，Lassnigg[5]等研究显示静脉注入维生素E(4次270mg 心脏手术前12小时到术后2天)无效。同样最近，Guan[6] 等研究显示别嘌呤醇（400mg）对补救性PTCA后的再灌注损伤是有益的。该研究中，别嘌呤醇入院后即刻口服，约再灌注前60分钟。别嘌呤醇预处理显示出对抑制再灌注后氧自由基产生和补救性PCI后左室功能恢复的有益作用。
    3．2 NO供体
    eNO和NO的减少是再灌注损伤的特征，因此通过NO供体如有机硝酸盐、半胱氨酸等恢复生理状态下NO水平成为合理的治疗策略。NO是重要的心脏保护分子，能够扩张血管、抗氧化、抗血小板、抑制中性粒细胞的活性。然而，无论NO的心脏保护作用或是有害作用均呈现出空间和时间的剂量依赖特性。通常，小剂量的短暂的来自eNOS合成的NO是有益的，而大量的持续的来自于iNOS 的NO是有害的[7]。有两个大型的临床实验关于AMI后再灌注期使用NO供体，均未观察到对存活有益的作用。仅有一个临床实验证实，预防性应用L-精氨酸（20mg/min，15分钟内）有益于再灌注诱发的内皮细胞功能障碍的改善。在人类，长期的补充精氨酸也能改善冠脉小血管内皮细胞功能。理论上，恢复NO与超氧化物的平衡更加合理，而不是单纯**NO的合成。因此，BH4 作为一个NO合成的辅助因子，似乎可成为恢复其平衡的理想的对策。最近，Yamashiro[8]等证实了BH4 用于缺血再灌注损伤的益处。不过，还没有大型临床实验肯定这一益处。
    3．3 钠氢交换抑制剂（NHE-inhibitor ）
    心肌缺血的特征是伴有细胞内酸中毒的无氧代谢增加。细胞内迅速酸化激活了PH值调节的离子通道和Na＋/H交换结果使得胞浆内质子不足（这对于ATP的产生至关重要），Na蓄积。ATP的耗竭导致Na＋/K＋ 泵的失活，促使Na＋的蓄积。钠超载激活了Na/Ca2 泵，使得细胞内Ca2 超载，并继发心肌挛缩和死亡。但是，当再灌注使得细胞外H被洗脱后，通道可以再次激活。Na＋/H＋ 泵抑制剂caryopsides可减少Na＋内流，相应Ca2＋ 内流减少，抑制钙超载。同时它又抑制H＋外流，这些质子可用于ATP的产生。    卡立波来得（Na＋/H＋ 交换抑制剂）不仅缩小梗塞面积，而且在实验中还可降低再灌注诱导的室颤的风险，还可延缓心肌缺血损伤的进展和阻遏细胞脱偶联发生[9]。新近，大规模（n= 11590例）临床实验GU**IAN[10]，评价了卡立波来得效果，观察了复合终点全因死亡率或CABG后6个月的心肌梗死发生率。术前1小时静脉注入卡立波来得120mg作为初始剂量，随后每8小时给药一次，持续2－7天。在治疗开始的24小时内，观察到全因死亡率相对风险下降25% 并持续6个月。
    3．4 Na/Ca 交换抑制剂
    在缺血期，ATP的消耗和酸性环境导致Na＋的蓄积从而激活Na/Ca泵，结果使得钙超载并最终导致细胞挛缩和死亡。Na＋/Ca2＋ 交换抑制剂能够阻止Ca2＋内流。相对于Na＋/H＋交换抑制剂，再灌注期间给药前者更有效，因此在AMI的再灌注治疗的临床实验中更有实用价值。迄今，还没有临床实验证实Na＋/Ca 2＋交换剂的益处。
    3．5 心肌收缩抑制剂
    如果在再灌注初始数分钟内，心肌收缩被短暂阻断则可以预防挛缩。心肌细胞内Ca2＋的平衡恢复正常，则局部收缩带坏死和心肌梗死的面积即可受到限制。理论上，心肌挛缩可被两种方式预防。第一，短暂的收缩抑制剂将是再灌注期作为冠脉内局部给药的很有效的方法。第二，通过关闭肌丝缝隙连接，调整cGMP和减少胞浆内Ca2＋ 的含量使得肌丝收缩性下降。在此环节，缺乏特异的阻滞缝隙连接的阻滞剂。ANP的应用使得通过调整cGMP的含量来抑制心肌收缩性成为可能。Kuga H等 [11]证实了同时冠脉内和静脉内应用尿利钠肽对急性（6－12h）AMI的患者再灌注心律失常和阶段性室壁运动异常的益处。
    3．6 腺苷受体激动剂
    腺苷A-2受体与抑制中性粒细胞作用和减少自由基的产生明显相关。腺苷还可通过开放线粒体KATP通道而起到抗缺血的作用。近期ADMIRE[12]实验证实了一个激动A1和A2受体的复合腺苷受体激动剂AMP579应用于ST段抬高型心肌梗死患者接受PCI治疗后的作用，并未缩小梗死面积，只显示出对前壁心肌梗死过渡区心肌存活的有益趋势。先前的一个随机临床实验AMISTAD[13]，用令人信服的证据证实再灌注联合腺苷治疗急性前壁心肌梗死使得梗死面积小于单独再灌注治疗。最近，Claeyys [14]等证实了补救性PCI20分钟后冠脉内注入腺苷对微血管损伤和梗死面积的益处。
    3．7 心脏代谢保护剂
    极化液(GIK)是由葡萄糖、胰岛素、钾组成，在减少急性心肌梗死住院期间死亡率中起到重要作用。但无再灌注治疗时，GIK 仅表现出降低死亡率的有益趋势。一项小规模临床实验（ECLA）显示
GIK治疗急性心肌梗死，可以减少复合心脏事件的发生。不过，最终结论仍有待于大规模的临床实验进一步证实。
    3．8 镁
    镁是钙的生理性阻滞剂并调整钙的跨膜转运及肌浆网对钙的摄取。因为钙超载是再灌注损伤的重要致病原因，故镁的通道阻断的特性可能有心脏保护作用。ST段抬高型心肌梗死患者静脉补镁的益处仍受到质疑。 LIMIT-2实验证实应用8－65mmol镁/24小时，对总死亡率有显著的影响，与缺血所致的死亡率的相关性更高。相反，ISIS-4实验却显示出轻度的阴性作用。因此，又设计了MAGIC-实验，显示高危的ST段抬高型心肌梗死早期接受镁治疗对30天死亡率无影响。临床实验结果的不一致性意味着镁的作用仍未确定。
    3．9 三甲氧卞嗪
    三甲氧卞嗪是抗缺血药物，选择性地特异性地抑制脂肪酸的氧化。曾设想该药能够使得心脏代谢由脂肪酸氧化转向葡萄糖的氧化。因此，它被认为可以预防缺血引发的损伤。然而，近期的一个大型临床实验（n=19725例），溶栓前或同时应用三甲氧卞嗪并未对短期死亡率产生影响[15]。
    3．10 他汀类药物
    过去的数年中，越来越多的证据显示出应用他汀类药治疗再灌注损伤的作用是***于降低血脂作用之外的。他汀类药能够缩小小鼠急性心肌缺血模型的梗塞面积[16]。这一作用被I-NAME的结果彻底否定，该实验认为这些心脏保护作用是经NO合成酶途径获得的[17，18]。他汀类还可抑制中性粒细胞的激活和渗出，他汀类药亦可导致P13K/Akt 信号系统瀑布反应的迅速激活。此外，他汀类有益于缺血再灌注诱导的内皮功能障碍和心肌收缩功能的改善。
    3．11 ACEI
    急性心肌梗死后长期服用ACE抑制剂能够改善心脏功能。越来越多的证据表明了ACEI对再灌注损伤的额外的益处。在动物实验中，ACEI能够提高室颤的阈值和减少室速及室颤事件的数量。ACEI内能缩小梗死心肌面积。尽管，ACEI对心肌缺血保护作用的确切机制仍未完全阐明，雷米普利缩小梗死面积可被Hoe140逆转的结果表明雷米普利的心脏保护作用是由缓激肽介导的[19]。激肽有效地**血管内皮细胞释放前列腺素和NO。这有助于过氧化物的清除。另外，NO可能发挥抑制中性粒细胞的作用。
    3．12 血小板抑制剂
    血小板在缺血再灌注损伤中的作用和阿司匹林的益处已无可置疑。过去的数年中，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂对心肌再灌注损伤的益处在多个研究中也得到证实。
    3．13 其他
    最近，一个小规模临床实验(MEND-1)证实了5′－磷酸吡哆醛(MC-1)对选择性PCI后心肌坏死的益处。MC-1通过拮抗三磷酸腺苷受体来抑制缺血心肌细胞Ca2＋的内流[20]。中性粒细胞在再灌注中的反应最为突出，它是细胞毒素、过氧化物和蛋白水解酶的来源，中性粒细胞的激活是心肌损伤在再灌注期延展的重要机制。然而，抗中性粒细胞的措施（如抗炎、腺苷、抗中性粒细胞抗血清、白细胞滤器和各种白细胞黏附的抑制剂）均不能一致的预防再灌注损伤以及缩小梗塞面积。目前，仍缺乏双盲的、随机的、对照的临床实验来评估抗中性粒细胞治疗对心肌梗死的影响。
    4 讨论
    按照WHO的统计，急性冠脉闭塞是西方国家发病率和死亡率高的首要原因，到2020年将成为全球的主要死亡原因。通过溶栓、PCI或搭桥手术的再灌注治疗已经成为治疗急性心肌梗死的标准方法，这意味着再灌注损伤将成为未来的一个重要的临床问题。因此，需要进一步的临床研究确认这些药物在缺血再灌注的实验模型中显示的益处。

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谢谢分享，下辈子不当医生

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原帖由 bbmcjr 于 2009-5-30 08:51 发表

                               
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谢谢分享，下辈子不当医生

为什么呢？老弟！虽有苦但也有了乐呀！