流感病毒基因的“致命组合”揭秘1918流感大流行

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流感病毒基因的“致命组合”揭秘1918流感大流行

     新年伊始,在太阳暂时远离北回归线的时候,“流感季节”也悄悄来临。从鼻塞、流涕等上呼吸道症状,到累及全身的头痛、发热、乏力,有的病毒株只引起上呼吸道感染症状,有的病毒株却能使人丧命,究竟是什么原因导致病毒株间毒力差异如此巨大?
     近日,美籍日裔科学家川冈(Kawaoka)报告,含有1918年病毒RNA聚合酶复合物基因(PA、PB1和PB2)和[根据相关法规进行屏蔽]白基因(NP)是当年病毒致命的原因。相关论文日前发表于《美国科学院院刊》[Proc Natl Acad Sci U S A 2008, 106(2):587]。

     研究者使1918病毒和H1N1病毒株基因重排(reassortant),随后在动物试验中寻找毒力最强的基因组合。

     他们发现,大多数的重排组合病毒株,毒力与一般的流感病毒类似。在雪貂(ferret)中试验发现,这些重排后的病毒株在鼻甲内生长良好,偶尔见于气管和肺内。但是有一个病毒株例外。这种包含1918年病毒RNA聚合酶复合物(PA、PB1和PB2)和[根据相关法规进行屏蔽]白(NP)的重排病毒株毒力最强,可以在雪貂肺组织和上呼吸道内快速**。PA、PB1和PB2编码三种RNA聚合酶,可以帮助流感病毒基因快速转录和**。NP可以产生红细胞凝集素,同一研究者曾于2004年证实,产生红细胞凝集素的基因是病毒毒力强大的原因之一。在小鼠试验中,小鼠在感染了含NP基因病毒后第3天,就出现了肺内出血和炎症。

     可以想象,帮助病毒快速**的基因加上使得病毒毒力强大的基因联合,这样的组合在感染人体后,能够快速破坏人正常的肺组织,使得肺内出血,从而导致患者死亡。这也解释了,为何在1918年的那场噩梦中,许多年轻力壮、身体健康的人,“早上还生龙活虎,晚上就奄奄一息”。

     该结果可能提示一个全新的病毒入侵机制——包含RNA聚合酶复合体的病毒在NP基因的帮助下,顺利入侵宿主细胞,帮助病毒快速**,使得感染者病程进展迅速,在短时间内发生致命肺炎。研究者认为,掌握这种高毒力病毒致病的分子基础,有助于人们寻找潜在的药物干预靶点。
    流感和流感病毒
     1918年,西班牙流感大流行,横扫整个欧洲,夺去了全球超过2000万人的生命。此后每30~40年,流感的流行都“轮回”一次。1996年,H5N1禽流感病毒在中国被发现。WHO收到的报告显示,截至2008年12月16日,全球**人感染H5N1禽流感病毒391例,其中247例死亡。近年来,不断有学者预测,再次的流感大流行很可能随时暴发,甚至有人大胆假设,禽流感病毒是最可能引起下一个流感大流行、造成全球恐慌的病原。

     流感病毒可分为A、B、C三种类型,其中A型和B型流感病毒是造成每年季节性流感流行的主要病原。A型流感病毒又可因其表面蛋白不同而被分为25种亚型,其中H1N1和H3N2是常导致人类感染的2种病毒株。造成1918年流感大流行的病毒株就是H1N1型。流感病毒可通过抗原漂移(antigen drift)和抗原转变(antigen shift)两种主要方式发生突变。前者导致流感病毒(A型或B型病毒)逐渐发生变化,后者导致流感病毒(主要是A型病毒)突然发生较大的变化。人类自身抗体对突变后的病毒无法识别,因而无法发挥保护作用。

■ 科学应对 应对本季流感

     针对2008-2009年的流感季节,美国疾病预防和控制中心(CDC)于2008年12月19日发布了对抗病毒药物间断应用的指南。针对容易造成季节性流感流行的H1N1型流感病毒,CDC推荐间断应用抗病毒药物。考虑到H1N1对奥司他韦耐药的可能性较大,CDC推荐,对疑似H1N1感染者,应用扎那米韦或联合应用奥司他韦和金刚乙胺,比单用奥司他韦的效果好。

   

    ■ 追踪病毒 揭秘流感病毒之路

     1918年,那场肆虐欧洲的流感大流行过后,当年的“致命***”似乎与受害者一起被历史的洪流掩埋。然而,科学家们从未停止过追踪“凶手”的脚步。

     1997年,科学家从死于1918年流感大流行的士兵肺部组织内提取了病毒RNA碎片,分离出5个基因。但这并不能完全解释当时病毒的致命性。

     上世纪中期,因1918年流感大流行死亡的72名因纽特人的尸体被发现,由于长年冰冻,他们的遗体组织保存较为完整,但当时的技术并不能从中提取有用信息。

     2005年,研究者几经周折终于获得了那些尸体的肺部组织,从中找到了当年流感病毒的另外3个基因。这3个基因占序列总长度的一半,名为PA、PB1和PB2,都编码病毒RNA聚合酶。