急性心肌梗死再灌注策略进展

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李为民教授谈：急性心肌梗死再灌注策略进展

哈尔滨医科大学附属第一医院 作者：李为民　李俭强　 2007-5-10

关键字：李为民 2007介入*** 急性心肌梗死 再灌注治疗 PCI 药物洗脱支架 DES ACEI ARB编者按：急性心肌梗死是临床常见的心血管系统危重症之一，起病急骤，病情变化迅速，死亡率也较高。随着诊断和治疗近年来有突飞猛进的发展，急性心肌梗死的诊断和治疗进入了一个新的阶段，尤其是新的诊断技术和介入性治疗方法的不断涌现。李为民和李俭强两位专家将就再灌注在AMI上的策略治疗现状进行系统全面的阐述。
     “Saving time means saving lives”。急性心肌梗死（AMI）再灌注治疗应争分夺秒，早期、充分、持续开通梗死相关动脉（IRA）是首要目标。选择正确再灌注策略，可缩短再灌注时间，挽救濒死心肌，防止心室重构，改善患者近、远期预后。本文结合最新指南及大型试验研究结果，对AMI再灌注策略进行重点阐述。

一、溶栓和直接经皮冠状动脉介入治疗（Primary PCI）疗效对比
　　溶栓和直接PCI是目前治疗ST段抬高型心肌梗死（STEMI）的主要再灌注手段。2004年 美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）关于STEMI治疗指南中建议：对无溶栓禁忌症且发病＜3小时AMI患者，若不能及时行急诊PCI或转运时间较长，即就诊到首次球囊扩张（door-to-balloon）时间＞90min或（door-to-balloon）-就诊到开始溶栓（door-to-needle）时间＞1h，应优先考虑溶栓治疗（要求door-to-needle＜30min）。近年随着PCI新技术、新器械的出现及围术期药物的日臻完善，直接PCI在AMI中应用越来越广泛。直接PCI是指对发病12h内STEMI患者行PCI治疗。23项比较溶栓与直接PCI试验的荟萃分析显示,与溶栓相比，直接PCI病死率、非致命性再次心肌梗死和出血性脑卒中发生率显著降低。与溶栓一样，直接PCI疗效同样随再灌注时间延长而减弱，但减弱程度明显低于溶栓治疗。PRAGUE-2、LIMI和DANAMI-2等研究结果显示,对发病＜3h STEMI患者,溶栓和直接PCI疗效相似；对发病＞3h STEMI患者,直接PCI明显优于溶栓治疗，即使在时间耽搁较长的转运PCI中，优势仍然明显。2005年ACC/AHA/SCAI PCI指南及2005年欧洲心脏病学会（ESC）PCI指南均推荐直接PCI作为STEMI患者首选策略（Ⅰ类），并要求door-to-balloon＜90min。2005年ACC/AHA/SCAI PCI指南还对发病＞3h、且door-to-balloon＜90min或（door-to-balloon）－（door-to-needle）＜1h，伴心源性休克、心力衰竭、血流动力学不稳等高危STEMI患者或有溶栓禁忌证、STEMI诊断不明确的，推荐行直接PCI（Ⅰ类）。无论采用溶栓还是PCI，缩短再灌注时间是决定STEMI患者预后的关键。再灌注策略选择应根据发病时间、转运时间、患者危险分层、获益风险比等方面综合判断。2007ACC年会上，PARR研究者认为无论从医学角度、还是从医疗经济学角度考虑，缩短STEMI患者D2B (door-to-balloon)时间使医患双方共同受益。
二、易化PCI（Facilitated PCI）
　　为发挥溶栓和直接PCI的优势并克服两种方法的局限性，一些学者提出易化PCI概念，希望联合药物和机械再灌注以达到更大获益。易化PCI是指为提高STEMI患者冠状动脉开通率，在拟行直接PCI前给予溶栓药物和/或GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的治疗策略。ADMIRAL、TIMI-14、SPEED等试验结果显示，易化PCI提高术前TIMI3级血流率，有降低死亡、再次心肌梗死及靶血管再次血运重建（TVR）等复合终点发生率的趋势。然而2006年发表在Lancet上的二个研究结果对易化PCI策略构成重大打击。其中ASSENT-4研究拟入选4000例患者，但由于易化PCI组住院期间病死率显著高于直接PCI组，被数据与安全监督委员会提前终止。ASSENT-4结果表明，STEMI患者采用全量替奈普酶易化PCI策略带来更多心血管不良事件，不值得推荐。在另一篇文章中，Keeley等对17项易化PCI试验（包括ASSENT-4）进行荟萃分析，结果显示，虽然易化PCI组术前冠状动脉TIMI3级血流率明显高于直接PCI组，但二组术后TIMI3级血流率无显著差别。与直接PCI组相比，易化PCI组病死率、非致命性再次心肌梗死率、TVR和严重出血发生率更高。因此，Keeley等认为，易化PCI较直接PCI未显示出任何优势，不宜在随机对照试验外应用，尤其不应使用溶栓药物易化PCI。2005年ACC/AHA/SCAI PCI指南亦只推荐低出血风险的高危STEMI患者在PCI不能立即进行时行易化PCI (Ⅱb类/B)。然而，由于上述试验本身存在溶栓药物剂量偏大、抗凝治疗不充分及支架应用过少等局限，现在完全否定易化PCI为时尚早，我们期待设计更合理的大规模临床试验（FINESSE研究旨在评价不同易化PCI策略）研究结果的公布。
三、延迟PCI（Delayed PCI）
　　延迟PCI是指发病12小时内未接受任何再灌注治疗，且血流动力学稳定、无症状STEMI患者行PCI治疗。2006年AHA年会上OAT研究结果的公布引起广泛关注和激烈讨论。OAT研究入选发病3～28天心肌梗死患者,随机分为PCI组和药物治疗组。结果显示, 二组主要终点事件发生率、再次心肌梗死、NYHA Ⅳ级心力衰竭及病死率无显著差异。综合OAT及其子研究TOSCA-2试验结果，失去早期再灌注机会且病情稳定的亚急性期心肌梗死患者行延迟PCI，虽可保持较高的IRA开通率，但不改善临床预后，不推荐常规应用。值得注意的是，参加OAT研究患者入选周期较长、数量过少、失访率高以及药物洗脱支架（DES）使用少等局限可能会对结果有一定影响。2007ACC年会上COURAGE研究结果的公布可谓与OAT研究遥相呼应，启示在PCI技术蓬勃发展的今天，我们仍应坚持循证医学证据客观选择PCI适应证。
四、补救PCI（Rescue PCI）
　　补救PCI是指溶栓治疗失败后12 h内对仍存在心肌缺血的STEMI患者行PCI。早期REACT和RESCUE研究表明，与再次溶栓和保守治疗相比，补救PCI显著降低主要终点事件发生率、提高左心室射血分数及无事件存活率。2007年初发表在JACC上一篇荟萃分析得出相同结论，提示对溶栓失败的STEMI患者，尽管补救PCI具有一定风险，但可显著改善患者预后，是首选策略。2005 ACC/AHA/SCAI PCI指南推荐STEMI患者溶栓失败后尽早行补救PCI(Ⅰ类/B)。2005年ESC PCI指南甚至建议溶栓后无论有无缺血症状都应常规行冠状动脉造影,必要时行PCI ( I类/A)。
五、AMI伴心源性休克
　　心源性休克是AMI患者住院期间死亡的主要原因。2005年ACC/AHA/SCAI PCI指南推荐：除非有禁忌证，对年龄＜75岁或心电图示左束支传导阻滞并于发病36小时内出现心源性休克（或休克出现18小时内）AMI患者行早期PCI（I类/A，对年龄≥75岁为Ⅱa类/B）。新近公布的SHOCK研究6年随访结果表明，与药物保守治疗相比，早期PCI治疗使AMI伴心源性休克患者6年生存率获得13.2%的绝对提高和67%的相对提高。此外，AMI伴心源性休克行PCI应在主动脉内球囊反搏（IABP）及左心室辅助装置支持下进行，即增加患者对PCI耐受性，又稳定血流动力学，降低住院病死率。2007ACC年会ISAR-SHOCK研究（左心室辅助装置Impella LP2.5与IABP在AMI伴心源性休克患者中比较的前瞻性研究）初期结果表明，与IABP组相比，Impella LP2.5组患者心输出量增加1.1 L/min（IABP组为0.2 L/min），平均动脉压升高9.8 mmHg(IABP组为1.2 mmHg)，血循环显著改善，但该结果尚需大规模临床试验证实。
六、药物洗脱支架在AMI中的应用
　　目前关于DES在STEMI患者行直接PCI中应用的安全性和有效性尚缺乏证据。去年关于DES安全性在医学界引起一系列纷争,并形成截然不同的两种观点。DES晚期血栓形成主要是适应证选择不当及过早停用双重抗血小板药物。TYPHOON和PASSION是分别关于雷帕霉素药物洗脱支架（SES）和紫杉醇药物洗脱支架（PES）在AMI患者中应用的对比研究。TYPHOON研究结果显示, 虽然SES与裸支架（BMS）在病死率、再次心肌梗死和支架内血栓发生率无显著差异, 但SES组晚期管腔丢失和TVR率明显低于BMS组。与之不同，PASSION研究结果显示, PES组与BMS组1年主要心血管不良事件（MACE）和靶病变血运重建率没有差别。两项研究结果的差异可能与入选病例标准及选用BMS种类不同有关，PASSION研究入选较多左主干病变、分叉病变和血栓负荷重等复杂病变。胡大一教授认为， DES阻止内皮增殖，有加重血栓形成倾向，应避免在STEMI患者中应用。2007ACC年会上，Dr.Krucoff介绍的新型药物洗脱支架CoSTAR（紫杉醇洗脱钴铬支架）以钴铬合金为骨架,采用储药槽及可吸收聚合物载体技术,可使动脉内膜早期内皮化，是DES在STEMI患者中应用的新希望。
七、远端保护装置在AMI中的应用
　　EMERALD、AIMI与PROMISE试验是分别采用GuardWire Plus、Angiojet、FilterWire EX远端保护/血栓抽吸装置在AMI直接PCI中应用的对比研究。遗憾的是，与单纯PCI组相比，虽然应用远端保护装置在多数AMI 患者中能抽吸出血栓和斑块碎片，但不提高微循环血流及再灌注成功率，主要观察终点均未达到统计学意义。2007ACC年会上报道的DEDICATION研究结果亦证实使用FilterWire远端保护装置除术后TIMI3级血流率增高外，ST段回落程度、生化标记物及MACE发生率无明显变化。与上述结论不同，2006年PCR会议上公布的DEAR-MI研究结果表明，与单纯PCI相比，Pronto血栓抽吸装置联合PCI可明显提高ST段回落程度和心肌呈色分级3级率，并显著降低无复流和远端栓塞发生率。目前关于远端保护/血栓抽吸装置的研究结果分歧较大，不论哪种装置，都需进一步完善，以达到更确实的远端保护效果。近端保护装置Proxis在静脉桥血管病变中疗效优于远端保护装置已在PROXIMAL研究中得到证实，其在STEMI患者直接PCI中应用有待进一步研究证实。
八、干细胞移植
　　干细胞移植作为一种新兴疗**日益受到关注，它能保存或再生缺血心肌，逆转心室重构。REPAIR-AMI、BOOST等多数试验结果显示，干细胞移植改善AMI患者左室舒张末容积，减少心肌梗死面积。2007ACC年会上报道新型骨髓间充质干细胞（Provacel）可改善AMI患者心肺及整体功能。Provacel的优势在于可经静脉注射，避免经导管或开胸进行干细胞移植的手术风险。尽管如此，我们对干细胞移植的认识还是初步的，干细胞能否诱导分化成心肌或心肌样细胞尚无定论。正如美国克立夫兰临床中心Dr. Marc Penn所说“目前为止，AMI再生治疗还是一个无法实现的梦想”。
九、AMI辅助药物治疗
　　AMI再灌注策略中药物辅助治疗的基础地位不容忽视，强化抗血小板及低分子肝素抗凝治疗十分必要。阿司匹林在AMI中的地位早已确立，而两项大型临床试验COMMIT/CCS-2和CLARITY-TIMI28进一步证实氯吡格雷联合阿司匹林治疗使AMI患者显著受益，起到1＋1＞2的作用。此外，GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、β受体阻断剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、他汀类药物和硝酸酯类药物在AMI中的作用同样至关重要。
十、外科手术再灌注
　　溶栓和直接PCI的广泛应用在很大程度上取代了冠状动脉旁路移植术（CABG），成为AMI再灌注治疗的主要手段。但CABG在某些患者早期再灌注中仍具有价值，尤其对左主干或三支病变AMI患者。SHOCK试验中，40%行血运重建的患者采用CABG，其病死率与接受PCI治疗患者相似。新器械、新技术虽扩大了PCI治疗范围，但CABG仍是AMI再灌注治疗必不可少的手段。两种再灌注手段并不排斥，而是相辅相成、共同发展。
十一、其它
　　对普通大众宣传普及AMI知识，使患者或其周围人员能早期识别AMI并寻求医疗帮助，缩短再灌注时间，同样是再灌注策略一部分。同时不可忽略心理治疗，对出现焦虑、情绪低落、甚至抑郁症状的AMI患者，及时发现并给予治疗有利于患者康复，降低病死率。
　　总之，对AMI患者无论采用何种再灌注手段，其关键在于尽早开通IRA，最大程度挽救濒死心肌。在各种再灌注手段利弊及时机的交错中，选择合适再灌注策略比选择再灌手段更为重要。一种方法不可能解决所有问题，一个问题也不可能适合所有方法。AMI再灌注策略选择要根据病人具体情况采取个体化原则，从而使患者长期受益。

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