鼓室注入庆大霉素治疗梅尼埃病

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氨基甙类抗生素耳毒副作用，一直是药物致聋防止研究的重点。在研究过程中，人们不断思索如何利用其前庭毒性治疗梅尼埃病，控制顽固性眩晕。Fowler(1948)首先肌肉注射链霉素，利用其耳毒性治疗双侧梅尼埃病，Schuknecht(1957)首先鼓室注入链霉素治疗单侧梅尼埃病，取得明显临床效果。自从Beck等(1978)报道鼓室注入庆大霉素治疗单侧梅尼埃病，二十多年来，尤其近二年，其治疗机理和临床应用研究有较快发展，称为“化学性迷路切除”，回顾性研究认为有临床价值。本文就其治疗机理、临床应用等相关内容进行综述。

[药理作用]庆大霉素是氨基甙类抗生素中的一种。由氨基糖分子和非糖部分的甙元结合而成，碱性，易溶于水，性质稳定。通过全程阻断细菌蛋白质合成，包括抑制始动期70S复合物形成，干扰DNA**，影响肽链延伸，影响细胞膜通透性，从而对需氧革兰氏阴性杆菌起到抑菌和杀菌作用。庆大霉素的副作用主要是：对内耳(耳蜗、前庭)，肾脏的损伤。Kimura(1988)通过药理学、病理学研究认为，庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损伤更严重。Hayashida(1985)报道前庭I型毛细胞和耳蜗的外毛细胞是庆大霉素的靶细胞。从生物性质来看，庆大霉素含氨基和胍基带正电荷，与带负电荷的前庭上皮相吸，与带正电荷的耳蜗上皮相斥。也能解释庆大霉素对前庭耳蜗亲合力的差距，庆大霉素倾向于损伤前庭。Elidan(1987)实验中发现，庆大霉素对前庭损害早，并与耳蜗损害时间上有差异，这些都成为庆大霉素全身选择性破坏前庭的理论基础。一定剂量的庆大霉素均可选择性破坏壶腹嵴和椭圆囊的毛细胞，尤其中央部1型毛细胞病变更明显，最终消除病理兴奋。Pender(1985)认为，庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能，减少内淋巴分泌，达到缓解膜迷路水肿的目的。

[治疗机理]梅尼埃病的临床表现为发作性眩晕、波动性耳聋、耳鸣、耳胀满感。Hallpike和Cairus等(1938)发现其典型病理变化为膜迷路积水。对此病理变化形成机制有许多学说，大多数学者认为与内淋巴生成过多或吸收障碍有关。内淋巴液主要由血管纹及前庭系统的暗细胞分泌的，经离子交换作用和吞噬作用，在内淋巴囊吸收。因此，破坏前庭系统感觉细胞，减少病理性兴奋向中枢传递，破坏前庭系统的暗细胞，减少内淋巴分泌，成为治疗梅尼埃病，缓解其临床症状的理论依据。Hirsch(1997)总结可以分别通过鼓膜穿刺、鼓膜置管、鼓室插管、咽鼓管逆行吹入等方法，将庆大霉素注入中耳腔。药物进入鼓室后，理论上可经过圆窗膜，卵圆窗的环状韧带，微小血管淋巴管，内耳和中耳骨壁之间的缝隙进入内耳。透过圆窗膜进入内耳，一直认为是鼓室内给药损伤内耳的途径，封闭圆窗膜或长期慢性炎症引起圆窗膜增厚，将影响药物的通透性。Kimura(1988)用实验证实圆窗膜的作用，鼓室内注射庆大霉素，圆窗覆有脂肪后，与暴露者相比，耳蜗损害减少一半，前庭损害明显下降。其它学者研究发现，药物进入内耳后，除经圆窗外，还有其它途径，可能是卵圆窗的环状韧带，血液淋巴液的渗透。HRP注射中耳腔，尽管圆窗被牙科水泥封闭，HRP也能进入内耳。但是尽管卵圆窗能够渗透，目前的研究结果尚无法证实庆大霉素经卵圆窗进入内耳引起内耳损害。庆大霉素经外淋巴，Corti氏液到达毛细胞，在终止治疗的几天内，庆大霉素在毛细胞继续增加，而从细胞内向外排泄缓慢，表现庆大霉素对内耳损害有延迟效应。暗细胞存在于半规管壶腹嵴、椭圆囊后壁、连合管侧壁。Pender(1985)认为庆大霉素主要损害半规管壶腹嵴的暗细胞。Kaus(1992)从细胞水平研究发现Ca＋＋的吸收异常是引起暗细胞损伤的可能机制。氨基甙类抗生素能阻止浸泡外淋巴中的膜半规管、椭圆囊、球囊斑毛细胞对Ca＋＋吸收，影响前庭受体同时影响受体周围半月平面的暗细胞。Hutchin(1994)通过对氨基甙类抗生素易感家族基因分析，从细胞水平和分子水平研究发现，由于线粒体内核糖体与原核生物的核糖体结构相似，线粒体内核糖体是氨基甙类抗生素的靶器官，使核糖体1555处编码线粒体复合体I基因突变，A变为G，而编码线粒体复合体I基因占线粒体DNA编码区的56％，线粒体复合体I合成异常，使线粒体内过氧化物产生过量，损伤线粒体，诱导细胞死亡。

[治疗方法和效果]Magnusson(1991)认为鼓室注入庆大霉素治疗梅尼埃病方法简单，操作方便，可以在门诊进行。鼓室内放置庆大霉素，其耳毒性的出现有一个延迟，很小剂量庆大霉素就可以对前庭功能产生足够的破坏，消除眩晕，并能防止进一步听力损害，适用于单耳病变的治疗。Hirsch(1997)介绍了治疗方法：患者取仰卧位，治疗耳朝上，用蘸有局麻药和止血药的卷棉子置鼓膜表面，穿刺部位在鼓膜后下象限，将配好的庆大霉素溶液注入鼓室内

0.3～0.5ml，然后头部侧转位45°保持20分钟。在治疗过程中，告诫病人避免做吞咽动作。

所用的药物浓度30mg／ml。Driscoll(1997)认为，低剂量的药物治疗有助于控制症状，减少并发症。注入次数可选1次／日。由于庆大霉素在内淋巴中排泄较慢，1次／日治疗药量足够，而且在门诊治疗较为方便，一般鼓室内注入庆大霉素可以连续2～3天，观察一周后根据疗效再判断是否追加治疗。在4天内连续注入庆大霉素对听力损害无明显差异，连续注入4天以上，易引起前庭功能低下，连续注入6天以上，听力损害危险性增大。Blaktey(1997)综合1978～1997年共11篇公开发表，关于鼓室内注入庆大霉素治疗梅尼埃病的文章，认为患者经治疗后眩晕控制率90％，听力下降30％。

[适应证、禁忌证、并发症]Claes(1997)统计1978～1995年共118篇关于梅尼埃病治疗的文章，认为梅尼埃病的治疗应该以保守治疗为主，包括低盐饮食，控制烟、酒、咖啡，消除紧张，以及利尿剂、镇静剂、抗组胺药物治疗，眩晕控制率80％，听力下降20％。应用鼓室内注入庆大霉素治疗梅尼埃病的适应证：①按照梅尼埃病的诊断标准，明确诊断为单侧梅尼埃病，排除颅内外其他疾病，正规药物治疗至少3个月，Murofushi(1997)认为止少6个月。在药物治疗过程中，发作频繁，症状严重，药物治疗难以控制。患侧耳听力下降大于60dB以上，对侧耳听力正常，庆大霉素短期、少量治疗，患者耳听力下降程度有限，故患侧耳听力下降40一60dB之间，对侧耳听力正常的患者，也可归入治疗范围；②梅尼埃病患者接受手术治疗后，包括内淋巴引流术、前庭神经切断术，仍然有残余症状，庆大霉素鼓室内注入作为补救性治疗；⑧梅尼埃病患者，药物治疗失败，由于肝，肾或其他原因，不能耐受全麻手术；④Tu—markin耳石源性发作，是指梅尼埃病患者病程后期，来源于耳石器的异常兴奋，使前庭脊髓束的运动神经元异常放电，患者出现突然倾倒的症状。其禁忌证：①双侧梅尼埃病，Hirsch(1997)认为手术引起的听力损伤一般不可逆，相对而言鼓室注入庆大霉素引起的听力下降轻，故认为相对禁忌证；⑧老年患者，Odkivist(1997)认为由于老年人年龄大于70岁，外周前庭功能损伤后，一般很难中枢代偿，易引起慢性前庭功能低下。Murofushi(1997)认为突然性的倾倒发作对老年患者的生命威胁，远远大于由于药物治疗所引起的听力损害和慢性前庭功能低下，而且控制庆大霉素鼓室注入次数，一般控制在2—3次，能够减少并发症的发生，故也是相对禁忌证；⑧梅尼埃病患者，患耳进行客观检查缺少耳石反应，④外耳道局部感染者。其并发症：①听力下降，这是鼓室注入庆大霉素治疗梅尼埃病的主要并发症，氨基甙类抗生素的耳毒性与用药周期、给药途径、累积药量、噪声环境、患者年龄、肾脏功能以及个体对药物敏感性的差异有关。Murofushi(1997)认为几乎所有患者在治疗后出现听力下降，一般为轻、中度，很少出现重度听力损害；②耳膜穿孔，Barry等报道，28例患者经治疗后，无残留鼓膜者。Parnes(1992)[20]等人报道，12例患者经治疗后，4例出现耳膜穿孔，穿孔率达33％，药物引起鼓膜穿孔的机理不详；③慢性前庭功能低下，Murofushi(1997)发现5例患者治疗后出现共济失调，振动幻视；④急性前庭功能低下，Murofushi(1997)发现18例接受治疗的患者中，17例出现一过性单耳急性前庭功能低下，症状包括眩晕、恶心、幻视、失衡，这些症状出现在末次治疗后的2～14天内，平均5周内由于中枢代偿使症状从渐渐减轻到消失；⑤症状加重，Hirsch(1997)等报道2例患者经治疗后，仍有行走不稳的感觉，眩晕发作频繁；⑧复发，Murofushi(1997)等报道5例患者经首次治疗后症状复发，但无倾倒表现，追加2～3次注射后可控制。

[停药指征，监测手段]Murofushi(1997)认为目前为止，没有确切的停药指征，治疗后如果患者眩晕症状消失，听力改善，就可以停止治疗。听力监测手段主要是纯音测听，语言分辨能力，耳蜗电图。听力改善的标准为，纯音测听听同提高15dB以上，DISC大于15％。听力下降的标准为，下降15—25dB为中度，下降大于30dB为重度。由于解剖上的关系，中耳高浓度庆大霉素可经圆窗膜进入耳蜗底转鼓阶，影响高频听力，这种高频听力的减退通常不被人们注意，但已表明蜗底已有一定数量的毛细胞有损害，随着药物的逐渐积蓄，损伤可向上扩展，直到影响语言频率后，人们才注意，此时病变范围已扩展到第2～3转，毛细胞损伤已难逆转。因此，听力检查对判断早期高频损伤有重要作用。眼震电图可以反应前庭功能的变化，但不是停药的指征，因为Nedzelski发现，随诊2年经鼓室注入庆大霉素治疗的梅尼埃病患者，眩晕症状100％被控制者中，47％双耳存在耳石反射。Elidan(1987)认为前庭诱发电位的研究，有助于庆大霉素耳毒性的监测。

[展望]经鼓室注入庆大霉素治疗顽固性梅尼埃病已经应用临床，并取得疗效。其主要的并发症——听力损害与通过手术控制眩晕相比无差异；操作安全、简便，利用延迟效应，减少注入次数，适用门诊治疗；对于治疗失败者，还可以选择手术治疗。亟待解决的问题是如何减少听力损害，确定常规治疗方案和停药指标。

e****r

以损伤听力为代价
植得商榷！
还有
请注明引文出处！

h****0

控制眩晕其实可以用其它多种方法，
以损伤听力为代价？？？:o

z****1

适应证:：①按照梅尼埃病的诊断标准，明确诊断为单侧梅尼埃病，排除颅内外其他疾病，正规药物治疗至少3个月，Murofushi(1997)认为止少6个月。在药物治疗过程中，发作频繁，症状严重，药物治疗难以控制。患侧耳听力下降大于60dB以上，对侧耳听力正常，庆大霉素短期、少量治疗，患者耳听力下降程度有限，故患侧耳听力下降40一60dB之间，对侧耳听力正常的患者，也可归入治疗范围；②梅尼埃病患者接受手术治疗后，包括内淋巴引流术、前庭神经切断术，仍然有残余症状，庆大霉素鼓室内注入作为补救性治疗；⑧梅尼埃病患者，药物治疗失败，由于肝，肾或其他原因，不能耐受全麻手术；④Tu—markin耳石源性发作，是指梅尼埃病患者病程后期，来源于耳石器的异常兴奋，使前庭脊髓束的运动神经元异常放电，患者出现突然倾倒的症状。