糖尿病的抗氧化治疗 共同土壤学说引发糖尿病治疗新策略

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共同土壤学说
     2004年是糖尿病发病机制认识上巨大飞跃的一年,在当年的美国糖尿病学会(ADA)年会上,Banting奖获得者、来自纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的高级研究员Michael Brownlee博士,做了有关统一发病机制的演讲。他指出,无论糖尿病大血管(如心血管、脑血管及下肢血管)还是微血管(如肾、神经和视网膜)并发症,都有一个共同的发病机制——氧化应激。
     随之,同年的欧洲糖尿病研究学会(EASD)年会上,美国俄克拉荷马州的Ceriello教授进一步提出共同土壤学说,即氧化应激是胰岛素抵抗、糖尿病和心血管疾病的共同发病基础。这些研究提示,抗氧化治疗有望成为这一系列疾病治疗的新策略。
    抗氧化剂的临床研究
     目前临床上研究较多的抗氧化剂主要为维生素E和维生素C,近期也有关于α-硫辛酸的试验,有些结果令人振奋,但有些也使人失望。
     维生素C单独或与维生素E联合使用可以改善内皮依赖的血管舒张功能,减少蛋白尿。一项对病程已有10年的36例1型糖尿病患者为期8个月的研究显示,给予高剂量(1800 IU/d)维生素E口服,可改善视网膜血流和肾小球滤过率。SPACE和CHOAS研究表明,400 IU或800 IU维生素E均可预防心肌梗死。但是这些研究的时间都较短且样本量不大。
     相反,大样本的HOPE研究却提示,给予3600例糖尿病合并微量蛋白尿的患者维生素E 400 IU/d联合血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)治疗,未发现心脏和大血管的保护作用。3P研究中,1031例糖尿病患者口服小剂量阿司匹林(100 mg/d)和300 IU维生素E,随访3.6年显示,维生素E对心血管死亡率或总心血管事件无影响。
     我们的课题组给予糖耐量异常患者维生素E和维生素C治疗,发现血浆中丙二醛浓度降低,超氧化物歧化酶(SOD)升高,C反应蛋白及氧化型低密度脂蛋白降低,提示早期应用抗氧化剂对预防糖尿病有一定作用。
     由此可见,第一,抗氧化剂可以在短期内缓解氧化应激,恢复细胞的正常状态;但是,维生素C和维生素E不能再生,若想长期给予并达到足够的抗氧化剂浓度,用以清除氧自由基,是相当困难的。第二,糖尿病病程很长的患者,已存在十分显著的结构和功能损害,此时清除和逆转组织学损伤似乎不太可能。第三,如果氧化应激已经改变了基因表达模式,想扭转该过程并使基因表达恢复正常,也几乎不可能。
     与维生素C和维生素E相比,α-硫辛酸似乎更有希望。SYDNEY研究表明,静滴α-硫辛酸600 mg/d可显著改善糖尿病多发神经病变。Ziegler等荟萃分析发现,α-硫辛酸600 mg/d安全、有效,可明显改善糖尿病神经病变。α-硫辛酸是具有自我再生能力的线粒体抗氧化剂,在糖尿病动物模型及糖尿病患者中被证实具有内皮保护功能,有可能在糖尿病血管病变的防止中发挥作用。
    临床常用药的抗氧化作用
     人们在对多种抗氧化剂关注的同时,发现一些目前临床常用药,如噻唑烷二酮类药物、他汀类药物、肾素-血管紧张素抑制剂以及第二代磺脲类药物等,同样有抗氧化作用。
     多项动物实验均证实了噻唑烷二酮类药物的抗氧化效应。有研究表明,吡格列酮可降低糖尿病鼠尿中氧化应激标志物异前列腺素水平。Bagi等发现,罗格列酮可降低糖尿病鼠烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸NADPH氧化酶诱导的活性氧自由基(ROS),增强过氧化氢酶活性。我们的课题组也证实罗格列酮可以抑制丙二醛产生,提高还原型谷胱甘肽(GSH)水平。
     他汀类药物也具有不依赖其降脂效果的抗氧化效应,Takayama等发现,他汀类药物可降低糖尿病犬NADPH氧化酶活性。
     血管紧张素通过增加NADPH氧化酶活性,诱导细胞产生ROS,ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)通过抑制血管紧张素减轻氧化损伤。Berry等发现ACEI或ARB可以降低冠心病患者冠状动脉超氧阴离子(.O2-)水平。
     近年来发现第二代磺脲类口服降糖药物具有抗氧化、清除自由基的能力,确切机制不清。Chugh等分别用格列齐特和格列苯脲治疗糖尿病患者,发现与格列苯脲相比,格列齐特可明显降低丙二醛,升高GSH。
     如上所述,一旦氧化应激已经确立,抗氧化剂无法完全使糖尿病并发症的发生得以逆转,但仍需进一步探究抗氧化剂能否减缓并发症的发生,或者在糖尿病并发症的起始阶段预防性使用抗氧化剂,疗效可能优于组织损害已经发生后再用。虽然目前抗氧化治疗的临床研究结果令人失望,但是随着人们对氧化应激认识的不断深入,抗氧化治疗将有可能成为糖尿病及其并发症治疗的重要方法。
                                                                                                                                                                                          摘自<<医学***报>>

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