【分享】III期N2非小细胞肺癌治疗共识与争议

医**卒

III期N2非小细胞肺癌治疗共识与争议





广州中山大学肿瘤医院胸科      王思愚





按组织学分类，非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80％，临床分期I、II期的患者经过标准的外科治疗后，5年的生存率可达40％，不幸的是晚期和预后差的III、IV期的NSCLC患者约占70％，前者依据病变的范围和是否可切除，其5年生存率从5％～30％不等。外科手术是NSCLC现代治疗中最古老的方法，也是至今效果最好的方法。尽管近20年来肺癌的放射治疗和化学治疗有了长足的进步，但是，到目前为止仍然没有术后辅助性化疗、放疗或化放疗能改善NSCLC患者生存率的有力证据[1,2]；至于NSCLC新辅助化疗的研究仍在进行中，尽管前景相当诱人，目前仍没有令人信服的结果，须进一步深入研究；那么，III期非小细胞肺癌目前的治疗现状如何？有何争议？我们从循证医学的角度上寻找新的证据。



1         可切除III期N2非小细胞肺癌外科治疗的现状



III期N2非小细胞肺癌（NSCLC）居临床就诊的肺癌患者的1/3以上，其外科治疗5年生

存率仅有15%左右[3]。从治疗学的观点看，IIIAN2 NSCLC可分为可切除和不可切除两大类，可切除的IIIAN2 NSCLC包括了影像学上单站或多站纵隔淋巴结转移但估计能完全切除的病例，称为偶然性的IIIAN2。不可切除的IIIAN2 NSCLC包括了影像学上有纵隔的团块状阴影，纵隔镜检查阳性，则称为边缘性的IIIAN2。对于临床分期已确定为IIIN2 NSCLC的患者，关键问题是要确定哪一部分的患者是属于有潜在可能治愈的病例，哪一部分的患者对外科治疗可能无效。术前怎样根据众多已知的预后因素评估手术治疗的可行性？各有说法[4~6]！下面以我院1982年～1996年266例可手术III期N2 的NSCLC患者为研究对象，探讨IIIAN2 NSCLC外科治疗的可行性及影响预后的因素。

1.1  病例选择  1982年～1996年，我院行外科手术的NSCLC患者共1 475例，按1997年NSCLC分期，IIIA期N2者266例。全组患者的临床特征见表1。

表1   266例患者临床资料特点

中位年龄 （岁）

性别（％）

男

女

组织学（％）

鳞癌

腺癌

大细胞癌

其它

T因素（％）

T1

T2

T3

T4

肿瘤位置（％）

左肺

右肺

手术性质（％）

完全切除者

不完全切除者
55



184（69.3）

82（30.7）



108（40.6）

98（36.8）

21（7.9）

39（14.7）



35（13.2）

113（42.5）

90 (33.8)

28（10.5）



123（46.2）

143（53.8）



231（86.9）

35（23.1）


266例患者均行肺叶切除或全肺切除加肺门、纵隔淋巴结清扫术。达到R3或R4根治术标准的患者为231例（86.9%），其它患者由于有肿瘤残留而列为不完全切除。

根据肺癌纵隔淋巴结分布图，将纵隔淋巴结分为3区：①上区：包括最上纵隔、气管旁、气管前、气管后和气管支气管拐角淋巴结；②主动脉区：包括主动脉窗及主动脉旁淋巴结；③下区：包括隆突下、食管旁和下肺韧带淋巴结。纵隔淋巴结转移的程度分为：单区域及多区域转移。

1.2 结果

1.2.1  生存率  266例N2期NSCLC患者5年生存率为17.3%，而同期N0、N1患者5年生存率分别为51.4%、30.4%。

1.2.2  266例N2期患者术后5年生存率单因素分析结果：见表2   病理分型、淋巴结转移区域对N2期NSCLC患者术后5年生存率无影响，但N2期NSCLC患者中不同术式、T状态、淋巴结转移数目、手术性质对术后5年生存率有显著性差别。

                                            表2 影响266例非小细胞肺癌生存率的单因数分析

       因素          病例数       5年生存率（%）    P

病理分型

  鳞癌                               108                           19.1

  腺癌                                 98                          15.5                              0.342

术  式

  肺叶切除                      226                            21.5

  全肺切除                       40                             11.2                            0.038

T状态

  T1                                  35                             26.3

  T2                                113                             15.1

  T3                                  90                             11.0            

  T4                                  28                               7.1                            0.000

淋巴结转移数目

  1                                  142                             23.3   

  2～4                              80                             12.2

  4以上                           44                               7.9                            0.000

淋巴结转移区域

  上区                           125                               22.5

  主动脉区                     64                              14.2

  下区                           122                              20.0                           0.256

淋巴结转移程度

  单区域                       191                              23.5

  双区域以上                75                              10.5                           0.032

手术性质           

  完全切除                   231                             20.3

  不完全切除                35




1.2.3  266例N2期患者术后5年生存率多因素分析结果，见表3。







表3   影响266例非小细胞肺癌生存率的多因素分析

变量                       回归系数                OR                 95%CI                    P

T状态          0.190       1.22     1.12-1.32     0.000

淋巴结转移数目  0.214       1.38     1.27-1.43     0.000

淋巴结转移程度  0.086       1.16     1.10-1.26     0.012

手术性质        0.282       1.58     1.06-2.23     0.000


本研究结果表明，266例IIIN2期非小细胞肺癌患者手术治疗后5年生存率为17.3%，明显低于同期N0、N1的患者，提示纵隔淋巴结转移为影响非小细胞肺癌患者手术疗效的重要因素，而且多因素分析结果提示纵隔淋巴结转移数目与非小细胞肺癌患者术后生存率成正相关，为影响预后的***因素之一。在非小细胞肺癌患者外科治疗中只有行系统性肺门纵隔淋巴结清扫术，才能准确评定纵隔淋巴结转移数目，正确评估患者的预后，如果只行纵隔淋巴结摘除术就限制分期的准确性，这就说明系统性肺门纵隔淋巴结清扫术在非小细胞肺癌外科治疗中的重要性。

依纵隔淋巴结转移区域而分，上纵隔区、主动脉区、下纵隔区淋巴结转移三组患者术后5年生存率无明显差别（22.5%vs14.2%vs20.% ，P=0.256），但表2、3结果表明，有两个以上区域纵隔淋巴结转移患者的5年生存率比单个区域纵隔淋巴结转移者差（10.5%vs23.5%，P=0.032）。

非小细胞肺癌III期N2包括T1N2、T2N2、T3N2、T4N2四个亚期，我们的资料显示T1N2约占13 .2%,其5年生存率为26.3%，明显高于其他三个亚组，提示我们在设计III期N2非小细胞肺癌患者的临床随机试验时应考虑T状态对预后的影响。

从表2、表3单因素和多因素分析结果可看出，手术性质是影响生存率最大的变量，当手术性质从完全切除变为不完全切除时，死亡的危险性增加58%。

任何治疗方案的利与弊是非小细胞肺癌治疗上争论的问题，很多学者认为同侧纵隔淋巴结转移是NSCLC外科治疗的相对禁忌症，只有少数N2期NSCLC患者通过手术治疗同时行系统性纵隔淋巴结清扫才能获得较好效果[6]，但是，Naruke 等[7]认为对于左肺癌伴有对侧纵隔淋巴结转移者若行对侧纵隔淋巴结扩大清扫术亦可得到13.2%的5年生存率。

影响IIIAN2 NSCLC预后的因素很多，从外科角度看，我们的经验是：①系统纵隔淋巴结清扫术；②纵隔淋巴结转移数目、转移程度；③肿瘤完全切除，为影响NSCLC患者预后的三大重要因素[8]。吴一龙教授报道[1]基于97分期1 757例NSCLC的术后累积生存率中，对于根治术后N0、N1、N2患者5年生存率分别为51.44%、29.61%、17.29% ，淋巴结转移每增加一级，死亡相对危险度增加24.76%。有纵隔淋巴结跳跃性转移的患者由于淋巴结转移多数只局限于一个区域，其生存率比非跳跃性转移的患者较好[9]。因此，我们认为对于单区域纵隔淋巴结转移估计能完全切除的III期N2 NSCLC病例为外科手术的适应症，术中应该做到原发肿瘤及纵隔淋巴结完全切除，对于两个以上区域纵隔淋巴结转移的患者，由于外科手术的5年生存率较低，可考虑术前化疗，至于术前化疗是否能提高所有可切除III期N2 NSCLC患者的5年生存率，目前仍没有足够的证据。



2         术后放疗能否提高生存率？



1998年英国Stewart等发表了非小细胞肺癌术后放射治疗的meta分析报告。该研究总共收集了9个随机对照研究[1]，其中有3个是没有发表的研究，病例数达2 128例。1 056例接受术后放射治疗的肺癌患者中已有707例死亡，1 072例单独手术的肺癌患者中也有661例死亡。中位随访时间为3.9年。结果是，术后放射治疗对生存率有负面影响，死亡危险性增加了21%，等于2年生存率下降了7%，即从55%降为48%。进一步的亚组分析，负影响最大的为N0N1的Ⅰ、II期患者，N2患者的负影响则不明显，死亡危险性增加并非来自肿瘤本身，而是术后放射治疗的远期毒副作用，而且多数患者采用钴60放射源以及旧的放射野设计。那么，新的放疗技术改进能否减少术后放射治疗的远期毒副作用，从而提高患者的生存率？在2001年美国临床肿瘤会上，Stella等[10] 报道了III期NSCLC化疗与常规或超分割（AHTRT）放疗的前瞻性随机对照III期临床试验结果，246例患者随机分为两组，一组接受常规放疗（60GY/30次/6周），另一组接受AHTRT（30GY/20次Bid/6周），在放疗期间的第1～3天及第28～30天，两组病例都接受VP-16（100mg/m2）和DDP（30mg/m2），两组病例的非血液系统毒副作用包括食管炎、肺炎、呼吸困难等发生率相似（54%vs61%），血液系统毒副作用包括血小板减少症、粒细胞减少症等发生率相似（30%vs19%），两组各有2例患者死于急性毒副作用。远期毒副作用、TTP（9.4月vs9.6月，P=0.85）、生存率（14月vs15月，P=0.057）和2年局部复发率（45%vs50%，P=0.63）无显著性差异，得出AHTRT与常规放疗相比，在减少毒副作用上并无优势可言的结论 。距离1988年非小细胞肺癌术后放射治疗的meta分析报告发表已5年过去了，其留下的悬念——N2期的NSCLC完全切除术后患者能否行放疗？1999年，GETCB发表了728例前瞻性随机对照研究的结果[11 ]：其中I期221例，II期221例，III期327例。5年生存率术后放疗组30％，单纯手术组43％（RR值1.33，P＝0.002）。放疗对局部复发和远处转移没有统计学意义上的影响。2003年第十届国际肺癌会议上所发表的两篇N2期非小细胞肺癌术后放疗的回顾性的研究结果[12，13]，同样也为阴性结果。看来，1998年提出的N2期NSCLC是否需要术后辅助放疗的悬念，经过5年的时间仍未得到解决。因此，术后放射治疗目前仍无证据适合于完全切除的非小细胞肺癌患者，不应列为常规使用。



3         术后化疗能否提高生存率？



1995年非小细胞肺癌协作组[2]在BMJ杂志上发表了该问题的meta分析报告，该研究由52项随机研究组成，涉及9 387名患者，其中已死亡的7 151例，同样包括了部分未出版的研究。结论是，含有铂类的化疗方案能提高患者的生存率，术后加上化疗与单独手术比较，减少了死亡危险13%，5年生存率提高5%。虽然meta分析结果显示含有铂类的化疗方案在一定程度上提高了可切除局部晚期非小细胞肺癌术后的生存率，但目前仍没有前瞻性随机临床试验证实含有铂类的化疗方案能显著性提高患者的生存率。

在1995年以后，先后发表了多篇术后辅助化疗的随机对照研究，以2000年发表在NEJM，以及2003年第十届国际肺癌会议上的意大利ALPI（Adjuvant Lung Project Italy），法国的IALT（International Adjuvant Lung Cancer Trial），英国的BLT（The Big Lung Trial）最引人注目，见表4。可谓“各路英雄”齐心奋战，但绝多数都以“战败”而告终。只有法国的IALT让人们在失望中看到希望，术后辅助化疗使非小细胞肺癌患者5年生存率提高5％（P＜0.03，RR=0.83）。5年生存率提高5％确实不容易，正如美国Dana-Farber 癌症研究所的Johnson教授所说，这相当于每年有7 000例肺癌患者因术后化疗而免于死亡。

但是，依靠目前的证据还很难决定非小细胞肺癌患者术后是否需要化疗，还需要大规模随机对照临床试验的meta分析的结果。



表4   非小细胞肺癌术后化疗前瞻性随机对照试验


分期
治疗
方案
病例数
MST(月)
5Y-Sur(%)
P 值

E3590,2000,NEJM
II,IIIA
对照

化疗
  

EP
242

246
39

38
40

38
  

0.56

ALPI 2003 ASCO
I-IIIA
对照

化疗
  

MVP
606

603
49

55
45

48
  

0.589

IALT 2003 肺癌大会
I-IIIA
对照

化疗
  

含铂类
932

935
44

51
40

45
  

0.003

BLT 2003 肺癌大会
I-IIIA
对照

化疗
  

MVP
192

189
  
  
  

0.98


在2001年美国临床肿瘤会上，日本的Ichinose等[14]报道了完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后辅助化疗III期临床随机试验（JCOG9304）结果：1994年～1999年，119例完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后随机分为两组，59例术后接受3疗程DDP（80mg/m2，d1）及NVB（3mg/m2，d1、d8）化疗，60例为对照组，两组患者3年生存率均为49%，结论是DDP+NVB方案没有提高完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后生存率。

德国的Wolf 等[15]报道了完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后辅助化疗与放疗对比的III期临床随机试验结果：1996～2000年，150例完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后随机分为化疗组和放疗组，化疗组患者接受3疗程DDP（75mg/m2，d1）+IFO（1.5mg/m2，d1～d4）化疗；放疗组患者接受50GY/5周放疗。结论是DDP + IFO方案与术后放疗相比，未能进一步提高完全切除IIIN2非小细胞肺癌术后生存率。

所以，可切除局部晚期非小细胞肺癌完全切除术后是否化疗目前仍有争议，但Kramer 等[16]报道术后同时化放疗的II期临床试验的初步结果使我们看到了局部晚期非小细胞肺癌完全切除术后辅助治疗的希望。30例患者术后拟均接受4疗程Paclitaxel（175mg/m2 d1、d22，225mg/m2 d43、d64）+ Carboplatin（AUC5 d1、d22，AUC7.5 d43、d64）化疗，及同时放疗（50.4GY/1.8fx）。结果20例（67%）完成4疗程化疗，2例完成3疗程化疗，6例完成2疗程化疗，1例只完成1疗程化疗；4级粒细胞减少症14%，1例患者死于肺炎和**S；随诊中位时间为15.4月，II/III期患者1年生存率、DFS为87%、83%，而去除IIIB期患者后1年生存率、DFS为100%，结论是Paclitaxel/ CarbopLatin加同时放疗的毒副作用可以耐受，对II/IIIA期患者生存率提高具有明显优势。



4  可手术局部晚期非小细胞肺癌新辅助化疗

1994年Rosell 和 Rose报道了两个非小细胞肺癌新辅助化疗前瞻性随机研究结果，掀起了非小细胞肺癌新辅助化疗热潮，尽管前景相当诱人，但目前仍没有令人信服的结果。基于目前的证据达到的共识，术前化疗不宜常规用于I、II期的非小细胞肺癌，对于IIIAN2期的作用在2001年美国临床肿瘤会上已得到倾向性的承认，特别是对“T降期”的作用已得到共识。有关新辅助化疗对手术安全性的影响，包括患者的耐受性及手术安全性的分析，认为并没有增加手术的并发症及死亡率[17]，但来自法国[18]179例的经验是新辅助化疗在一定程度上提高了围手术期合并症，如支气管残端瘘和脓胸。美国的J.Martin 等[19]认为新辅助化疗提高了右全肺叶切除的死亡率。

2003年国际肺癌大会上，有3个较大病例数的有关术前化疗的报道 [20~22]，可喜的是其中2个随机试验来之中国。

2002年ASCO会上，瑞典的Betticher报道了III期N2非小细胞肺癌TAX＋CIS新辅助化疗前瞻性非随机临床试验的结果：90例经纵隔镜确诊为N2的NSCLC患者，术前均接受3个疗程的TAX＋CIS化疗，化疗结束后第2天行根治性手术，包括纵隔淋巴结清扫术，术后对于非根治性手术（包括最上纵隔淋巴结阳性）者接受60Gy的放疗。77例患者肿瘤切除根治性手术率为56％，手术死亡率为2.6%，pCR率16％，纵隔淋巴结下移至N0、N1者分别为32％、31％，全组患者的3年生存率为33％，局部复发率22％，脑转移率13%。



表5    非小细胞肺癌术后化疗前瞻性随机对照试验


分期
治疗
方案
病例数
5Y-Sur(%)
P 值

Alain
I-IIIA
对照
  
355
31.6
0.06

术前化疗
含铂类
41.3
  

廖美琳
I-III
对照
  
212
36.68
0.074

术前化疗
MVP
  
31.98
  

周清华
III
对照
  
724
34.39
0.01


术前化疗
含铂类
  
24.19
  




5  同时化放疗能否代替手术治疗IIIA2期的非小细胞肺癌？



IIIA2期非小细胞肺癌外科手术的效果一直不尽人意，就是行完全切除术后的患者，也很容易发生局部复发及远处转移，5年生存率15％～20％。因此，在IIIA2期非小细胞肺癌的治疗中，外科手术的地位日益受到挑战，到底是否有另外一种治疗模式能替代外科手术呢？在2003年国际肺癌会议上，来自北美（RTOG93-09）III期临床试验[15]回答了这一问题。该研究共有429例患者，PS评分 0～1，分期T1～3，pN2，M0，均为可切除，在接受两个疗程的化疗（DDP 50mg/m2，d1、8；Etoposide 50mg/m2，d1～5）及同时放疗（45GY）后随机分成两组，一组接受手术，另一组继续放疗至总剂量达61Gy后，再行2疗程EP方案的化疗，结果如表6。



Table 6   Phase III results from North American intergroup trial (RTOG93-09)

Group
NO. Patients
G3-4, Esophagitis (%)
MST(M)
3yr PFS (%)
3yr OS (%)

Surgery
201
9
14.0
29
38

R+T


191


20

P=0.001
11.7

P =0.02
19

P =0.02
33

P =0.51




该试验的结果告诉我们，IIIA2期非小细胞肺癌的患者，同时化放疗诱导治疗后行手术的3年无瘤生存率优于行放化疗，但还需要更长的随访时间证实外科手术参与治疗的优势。



6         不可切除III期N2非小细胞肺癌治疗的现状



可切除的NSCLC的病例，治疗重点是手术切除，这基本上已达成共识，但不可切除的NSCLC病例的最佳治疗方案还在争论中。不可切除的局部晚期非小细胞肺癌目前标准的治疗模式为含铂方案的化疗与放射治疗的联合，而且同时化放疗优于序贯化放疗模式。来自90年代的6个II期临床试验[4~9]表明，如采用诱导化疗出现分期下调，病变转化为技术上可切除的非小细胞肺癌，建议手术，其效果是否优于序贯化放疗模式，有待III期临床研究结果的回答。1999年1月～2002年12月，我院76例不可切除的IIIAN2期非小细胞肺癌患者经过两个疗程的NVB＋卡铂的诱导化疗后，84％（64／76）的患者可转化为手术切除，其中56例患者获得完全切除（肺叶和全肺切除加纵隔淋巴结清扫术），8例为不完全切除，进一步说明术前诱导化疗提高了非小细胞肺癌的切除率，而并没有增加围手术期的合并症及死亡率。完全切除后的56例患者中位生存期为28.2月，1年、2年、3年生存率分别为70％、52％、38％。为不可切除的IIIAN2期非小细胞肺癌的治疗提供了新的思路，为今后的III期临床试验奠定了理论基础。



7         结束语



任何治疗方案的利与弊是非小细胞肺癌治疗上争论的问题。尽管近20年来肺癌的放射治疗和化学治疗有了长足的进步，但是到目前为止，仍然没有术后辅助性化疗、放疗或化放疗能改善NSCLC患者生存率的有力证据[1,2]，且术后放射治疗对N0N1期患者生存率有负面影响，那么行完全切除术后的IIIAN2 NSCLC患者是否常规行辅助性化疗、放疗或化放疗目前仍没有定论；目前的证据不主张用第一、二代化疗药物，至于非小细胞肺癌的新辅助化疗或同时化放疗研究仍在进行中，尽管前景相当诱人，但目前仍没有令人信服的结果，对于可手术III期N2的非小细胞肺癌患者是否行新辅助化疗或直接手术目前仍有争议。因此，居于现有的证据，外科手术仍然被国内外著名的胸部肿瘤专家列为可切除非小细胞肺癌的首选治疗方法，相信在相当长的一段时间内，外科手术在NSCLC的治疗中仍有无可替代的作用。



参考文献：



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