【合理用药】起始适当抗生素治疗对院内获得性多重耐药严重感染的重要性

豪**致

起始适当抗生素治疗对院内获得性多重耐药严重感染的重要性
美国新奥尔良路易斯安那州立大学医学院     George H. Karam




    适当抗生素治疗的定义

     ２００５年美国胸科学会（ＡＴＳ）／美国感染病学会（ＩＤＳＡ）的医院获得性肺炎（ＨＡＰ）治疗指南对适当（Ａｄｅｑｕａｔｅ）抗生素治疗做出了新定义。适当治疗应包括以下４个方面：

     １． 选择正确抗生素，即病原菌敏感的抗生素；

     ２． 使用最佳的抗生素剂量；

     ３． 给药途径正确，确保药物渗透感染部位；

     ４． 必要时联合用药。

     只有同时满足上述４个条件，抗生素治疗才是适当的治疗。

    抗生素治疗的原则

    　　在使用抗生素时，第一个原则是要考虑当前这次抗生素治疗之前病人使用过什么抗生素。

     在２００３年ＩＤＳＡ的社区获得性肺炎（ＣＡＰ）指南中，“近期抗生素治疗”指的是既往３个月的抗生素使用史，而不是现在病人正在用什么药物。

     ２００５年ＡＴＳ／ＩＤＳＡ医院获得性肺炎（ＨＡＰ）治疗指南指出，过去９０天内的抗生素使用史是产生多重耐药的高危因素，尤其是最近２周内用过的抗生素应尽量避免使用（包括同一类抗生素）。例如，如果病人在２个月前因支气管扩张症住院，当时采用了氟喹诺酮类治疗。现在，如果病人又因肺炎住院，则这次治疗就不应再次选用氟喹诺酮类药物。

     第二个原则是采用恰当的给药剂量（表１）。

     用药剂量是根据临床经验确定的，药品说明书中都有相应规定，医师应该按照此规定用药，改变用药剂量是不合适的，否则会导致治疗失败。例如，美罗培南为１ ｇ，ｑ８ｈ，而亚胺培南为５００ ｍｇ，ｑ６ｈ或１ｇ，ｑ８ｈ。

     第三个原则是迅速使用抗生素。

     迅速给予抗生素治疗是提供适当起始抗生素治疗所要考虑的重要事项之一。Ｉｒｅｇｕｉ等对１０７例呼吸机相关肺炎（ＶＡＰ）患者进行了一项前瞻性定群研究。研究显示，３０．８％（１０７例中有３３例）患者的初始抗生素治疗时机至少被延迟２４小时。这些患者中的７５．８％为抗生素治疗医嘱下得晚所致。不能及时得到适当抗生素治疗者的住院死亡率（６９．７％）显著高于得到及时适当治疗者（２８．４％）（Ｐ＜０．０１）。不能及时得到适当抗生素治疗是ＶＡＰ患者住院死亡率的***预测因子（Ｐ＜０．００１）。

     ２００４年拯救脓毒症运动指南有关抗生素使用时机的建议是：早期适当抗生素的使用非常重要，在诊断严重脓毒症后１小时内就应在行相应细菌培养后立即开始静脉使用抗生素治疗。

    选择抗生素的“安全性”考虑

    ——抗生素的“附加损害”

     在选择抗生素治疗时，医师要考虑很多因素，如病人过敏反应，药物不良反应，细菌耐药性的产生。传统医学教育中，有关“安全性”问题只强调使用抗生素过程中要注意病人过敏反应和药物不良反应，但现在更为强调抗生素使用带来的耐药问题。

     抗生素治疗会带来一些意想不到的后果，如抗生素的“附加损害（Ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ ｄａｍａｇｅ）”。

     附加损害指的是抗生素治疗造成的生态学负面影响，即选择出耐药菌株以及发生多重耐药细菌的定殖或感染。

     在临床实践中，使用第三代头孢菌素时经常遇见的一种情况是，抗生素初始治疗有效，但经过一段时间后，抗生素治疗疗效下降。这是一种由第三代头孢菌素引起耐药选择的现象。

     研究表明，肠杆菌属耐药与第三代头孢菌素的使用相关。中国２００３年ＮＰＲＳ数据显示，１７８株肠杆菌属的耐药率是：头孢曲松６３％、头孢他啶５５％和亚胺培南４％。Ｃｈｏｗ等的一项研究显示，在初始阳性血培养中出现多重耐药肠杆菌属的相关因素是第三代头孢菌素治疗史（６９％对２０％，Ｐ＜０．００１）。Ｃｈｅｏｌ－Ｉｎ Ｋ等的研究显示，在治疗过程中，第三代头孢菌素治疗者３１例中有６例（１９．０％）、氨基糖苷治疗者８９例中有１例（１．１％）（Ｐ＝０．００１）和其他β－内酰胺类治疗者５０例中无１例（Ｐ＝０．００２）出现耐药。这些情况都表明，许多耐药菌株的产生是大量使用头孢菌素的结果。

     肠杆菌科细菌的耐药性不是抗生素“诱导”出来的结果，而是“选择”出来的结果，第三代头孢菌素的大量使用选择出了耐药的突变株（图１）。

     另有研究表明，氟喹诺酮类药物的使用量与铜绿假单胞菌的耐药发生情况成正比。Ｋｒｉｅｎｇｋａｕｙｋｉａｔ在２００５年发表的一项研究显示，氟喹诺酮类药物与碳青酶烯类药物存在交叉耐药机制，即氟喹诺酮类药物导致外排泵过度表达和膜孔蛋白丢失，而最常见的是开启外排泵机制。外排泵机制不仅使铜绿假单胞菌对氟喹诺酮类耐药，同时还引起对哌拉西林－三唑巴坦（耐药率达８５％）和头孢他啶（耐药率达７６％）的交叉耐药。当临床出现多重耐药的铜绿假单胞菌时，应该考虑的是氟喹诺酮类药物而不是碳青酶烯类药物所致的耐药。

     Ｌｉｓｔｅｒ最近发表的一项研究显示，铜绿假单胞菌的耐药机制有下列三个方面：外排泵过度表达（主要对氟喹诺酮类和美洛培南起作用，对亚胺培南不起作用）；ＡｍｐＣ β－内酰胺酶的产生（可以水解所有β－内酰胺类抗生素，但不水解碳青霉烯类抗生素）；外膜膜孔蛋白的关闭（影响碳青霉烯类）。

    预防铜绿假单胞菌耐药性的对策

     我们能不能防止铜绿假单胞菌耐药性的出现呢？Ｌｉｓｔｅｒ提出，采用氟喹诺酮类抗生素加碳青霉烯类抗生素（主要为亚胺培南）的用药组合可以防止铜绿假单胞菌耐药性的产生，其原理是主要利用了抗生素的不同作用机制来杀死细菌。

     对于一家医院的铜绿假单胞菌感染，医师要采用什么应对策略呢？应做一些深入研究，如基因型调查。如果同一家医院中培养出相同或相似基因型的铜绿假单胞菌，则说明这一家医院的铜绿假单胞菌是通过克隆传播的，表明这家医院的感染控制工作没有做好。如果调查结果显示铜绿假单胞菌的基因型不同，则表明在抗生素使用方面存在问题，抗生素选择出了不同的耐药性。临床上常见情况是，先为抗生素选择出不同的耐药菌，然后，在医院感染控制措施不得力时，耐药菌发生医院内传播。

    产ＥＳＢＬ菌的产生和治疗

     当我们检出对头孢他啶耐药的大肠埃希菌或肺炎克雷伯杆菌，我们首先要想到的是该细菌是否产生了超广谱β内酰胺酶（ＥＳＢＬ）。产ＥＳＢＬ细菌所致感染的死亡率很高，对于这种感染，什么治疗是最好的选择呢？

     Ｐａｔｅｒｓｏｎ报告了一项有关院内感染中产ＥＳＢＬ肺炎克雷伯杆菌的大规模前瞻性研究，在４４０例病人（７个国家１２家医院）中发现了４５５次肺炎克雷伯杆菌菌血症，其中４４％ＩＣＵ感染事件由产ＥＳＢＬ菌所致。进一步研究发现，这些病人过去都使用过头孢菌素类药物。分子流行病学研究（脉冲场凝胶电泳研究）的结果表明，这些细菌属于克隆传播。中国ＮＰＲＳ数据也表明，肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌产ＥＳＢＬ的比例分别为４２％和４５％，该结果与Ｐａｔｅｒｓｏｎ的结果非常相似。中国ＥＳＢＬ阳性率高的原因是，中国有２００家公司生产普通头孢噻肟，该药成本很低，导致该药大量应用，由此发生了ＣＴＸ－Ｍ β内酰胺酶阳性细菌在中国的蔓延。尽管头孢噻肟非常便宜，但在治疗病人时，该药的成本效益比并不是很好。

     对于产ＥＳＢＬ细菌引起的感染，抗生素选用不好会直接影响死亡率，碳青霉烯类抗生素是治疗ＥＳＢＬ阳性细菌所致感染的最好选择，可以显著降低死亡率。

     Ｐａｔｅｒｓｏｎ的研究发现，体外药敏试验显示细菌对某些头孢菌素（如哌拉西林／三唑巴坦）敏感，但治疗并不真正有效。产ＥＳＢＬ细菌引起的肺部感染或腹部感染，采用哌拉西林治疗很可能失败。Ｊａｃｏｂｙ的研究（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ２００５? ３５２? ３８０）也发现，产ＴＥＭ和ＳＨＶ型ＥＳＢＬ的细菌在体外试验时通常对头孢吡肟和哌拉西林／三唑巴坦有显著敏感性，但治疗效果却不好，体外试验结果并不能作为治疗ＥＳＢＬ的选择标准。该研究者还报告，产ＥＳＢＬ细菌对氟喹诺酮类和氨基糖苷类的耐药率也相当高，达５５％。因此，治疗产ＥＳＢＬ细菌引起的感染，最好的选择仍然是碳青霉烯类。

     最近发表的医学文献提到，不动杆菌对碳青霉烯类的耐药性常被误解为由碳青酶烯类药物引起，但有较多的临床研究显示，该耐药性的产生与头孢菌素的使用相关，且６２％的细菌在基因型上同源。细菌对某一种抗生素的耐药可能并不是这种抗生素的直接选择结果，而可能是由使用其他抗生素所致。例如，在铜绿假单胞菌中，氟喹诺酮类的使用选择出了对美罗培南的耐药；而在不动杆菌中，头孢菌素选择出了对碳青霉烯类的耐药；在肺炎克雷伯杆菌中，β内酰胺类或头孢菌素类选择出了碳青霉烯酶。综上，我们应该纠正“越是使用广谱抗生素越引起细菌耐药”的观念。

    如何更好地应对耐药问题

     氟喹诺酮类和头孢菌素类经常选择产生耐药性，但这并不意味着我们不能继续选用这类药物进行治疗，而是应该了解使用这些药物可能带来的附加损害。我们如何才能更好地应对耐药性问题呢？

     预防抗生素耐药性产生的方法有多种，以前曾经采用“限制使用抗生素”、“轮换使用抗生素”的方法。但大量长期研究表明，这两种方法都不能限制抗生素耐药性的产生。减少抗生素耐药的最好方法是同时联合使用多种具有不同作用机制的抗菌药物。

     总之，了解抗生素的耐药机制，才能更好地使用抗生素和防止细菌耐药性的产生。