局部进展期直肠癌的放疗规范及其进展

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作者：申丽君 章真

摘要

目前直肠癌新辅助治疗模式的优化主要包括以下两个方面：（1）通过提高新辅助治疗阶段的治疗强度，包括增加放疗剂量、增加同期化疗强度或将辅助化疗前移，有可能提高病理完全缓解（pCR）率及降低远处转移率；（2）通过短程放疗或是单纯新辅助化疗在保证疗效的情况下，能够降低治疗毒性，增加患者耐受性。对于局部进展期直肠癌，长程的新辅助放化疗是目前的标准治疗方案。目前指南并不推荐放疗期间应用联合化疗方案，但若能筛选出从联合化疗中获益的患者，对于指导直肠癌的个体化治疗意义重大。目前NCCN指南推荐短程放疗可用于T3或N+期的直肠癌，但不推荐T4期患者做短程放疗；在ESMO指南中，对于MRI评估为中危的患者可选择短程放疗或常规放化疗，对于T4期或直肠系膜筋膜（MRF）阳性的高危患者则不推荐做短程放疗。在NCCN指南推荐中，新辅助化疗-放化疗-手术-辅助化疗也可作为治疗选择。将辅助化疗提前，甚至在手术前完成全部新辅助治疗，是否能提高患者对治疗的耐受性，同时不影响治疗疗效？目前对于这一问题的研究均为二期研究，尚需最终结果来证实。

放射治疗是局部进展期直肠癌（T3-4和/或N+）综合治疗的重要组成部分。2004年新英格兰杂志报道的德国CAO/ARO/AIO-94研究[[url=]1[/url]]奠定了新辅助放化疗在局部进展期直肠癌治疗中的重要地位。美国**综合癌症网络（NCCN）指南针对新辅助治疗阶段给出了3种治疗选择，包括同步放化疗、短程放疗以及新辅助化疗后同步放化疗[[url=]2[/url]]。同步放化疗是目前新辅助治疗的标准治疗方案。需要注意的是，同步放化疗后的病理完全缓解率（pathological complete response，pCR）为10%~25%，远处转移仍是治疗失败的主要原因[[url=]3[/url]]。此外，约有50%的患者因为毒性反应和依从性不能按计划完成术后6个月的辅助治疗。因此，目前新辅助治疗模式的优化主要包括以下两个方面：（1）通过提高新辅助治疗阶段的治疗强度，包括增加放疗剂量、增加同期化疗强度或将辅助化疗前移，有可能提高pCR率及降低远处转移率；（2）通过短程放疗或单纯新辅助化疗在保证疗效的情况下，能够降低治疗毒性，增加患者耐受性。在新辅助放化疗已成为规范治疗的当下，如何优化治疗模式，成为目前局部进展期直肠癌的研究热点。

一、同步放化疗

对于局部进展期直肠癌，长程新辅助放化疗是目前的标准治疗方案，放射推荐剂量为45.0~50.4 Gy，每次1.8~2.0 Gy，共25~28次，放疗同期给予单药氟尿嘧啶（5-FU）或卡培他滨。在这种标准的新辅助治疗模式下，目前有不同研究专门针对分别加强放疗或化疗强度是否可以提高治疗反应，是否能够在治疗后避免手术或有机会行保肛局部切除术，以提高患者生活质量，降低远处转移，改善生存进行探讨。

2015年，Appelt等[[url=]4[/url]]报道了一项远端直肠癌高剂量放化疗后等待观察的前瞻性观察研究。该研究入组了55例T2-3N0-1期且距肛距离< 6 cm的直肠腺癌患者。具体放疗方法为：原发病灶照射60 Gy/30 Fx，淋巴引流区照射50 Gy/30 Fx，直肠腔内近距离照射加量5 Gy，放疗期间同期口服优福啶（UFT）300 mg/m2；在治疗前、治疗开始后第2、4、6周和治疗结束后6周均行肠镜检查并多点活检；治疗结束后6周时临床完全退缩、活检阴性、CT和MRI显示无淋巴结及远处转移的患者采用观察-等待方法，予以密切随访，一旦复发行补救性手术，未达到临床完全缓解的患者进行传统的手术治疗。在该研究中，最终符合条件的51例患者中有40例达到临床完全缓解并进入观察阶段，1年的局部复发率为15.5%[[url=]4[/url]]。这种治疗方式对于有传统手术禁忌的患者也可作为另一种治疗选择，但远期的生存结果还有待进一步随访。在复旦大学附属肿瘤医院开展的直肠癌新辅助放化疗临床二期研究中，患者接受盆腔放疗50 Gy/25 Fx，原发灶同期加量5 Gy，并予奥沙利铂和卡培他滨同期化疗。入组的78例患者中pCR率为23.7%，3级血液学不良反应、腹泻和放射性皮炎的发生率分别为3.8%、10.3%和17.9%，这种同期加量的放疗模式也显示出较好的安全性[[url=]5[/url]]。

增加放疗同期的化疗强度在不增加毒性的情况下，对于提高肿瘤降期率及远处控制率可能也有帮助。目前指南并不推荐放疗期间应用联合化疗方案，但若能筛选出从联合化疗中获益的患者，对于指导直肠癌的个体化治疗意义重大。

中山大学附属第六医院团队在2015年ASCO会议中口头报告了FOWARC研究的初步结果，探讨术前mFOL**6（奥沙利铂+亚叶酸钙+5-FU）联合放疗能否改善局部晚期直肠癌患者的无病生存期（disease-free survival，DFS）。该研究随机将495例患者随机分为3组，分别是5-FU联合放疗（对照组）、mFOL**6联合放疗组和单独mFOL**6化疗组（单纯接受4~6周期的mFOL**6化疗，并根据需要接受术后放疗）。3组的pCR率分别为14.3%、28%和6.1%（P= 0.001），各组分别有37.6%、57.4%和35.8%的患者实现了肿瘤显著降期，主要终点DFS结果预计于2年后公布。复旦大学附属肿瘤医院团队目前正在开展CinClare多中心三期临床研究，旨在评价放疗期间UGT1A1基因引导下同步应用卡培他滨和伊立替康的治疗疗效及毒副反应（NCT02605265）。

二、短程放疗

短程放疗不同于常规放疗，通常是指5 Gy × 5的照射方式。瑞典[[url=]6[/url]]和荷兰[[url=]7[/url]]的研究结果显示，短程放疗后手术对比单纯手术能降低局部复发率，而且具有治疗费用少、治疗便捷等优势。对于可切除的直肠癌，已有研究表明，短程放疗与常规放化疗的局部控制率和总体生存（OS）相似，并且毒性更低[[url=]8[/url]]。由此，短程放疗也推荐为新辅助治疗的另一种选择。但这些三期研究中，短程放疗的肿瘤降期率低于常规放化疗。

目前NCCN指南推荐短程放疗可用于T3或N+期的直肠癌，但不推荐T4期患者做短程放疗，同时强调了做短程放疗需要经过多学科团队讨论，预测患者是否有肿瘤降期的需要并考虑远期毒性反应[[url=]2[/url]]。在ESMO指南中，对于MRI评估为中危的患者，可选择短程放疗或常规放化疗，中危的危险因素包括T3 > 5 mm、N1-2期、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia，MRF）阴性和肠壁外脉管侵犯（extramural vascular invasion，EMVI）阳性；对于T4或MRF阳性的高危患者则不推荐做短程放疗[[url=]9[/url]]。

2016年ASCO-GI会上报道了一项短程放疗后化疗对比常规放化疗的临床三期随机对照研究，541例不可切除的局部进展期或局部复发直肠癌患者随机进入试验组或对照组，试验组患者在5 Gy × 5短程放疗后接受3次FOL**4（奥沙利铂加亚叶酸钙加5-FU）化疗，对照组接受同步放化疗50.4 Gy/28 Fx，放疗期间的第1周和第5周予5-FU/亚叶酸钙静推同时每周给予奥沙利铂，两组均在12周时接受根治性手术。研究结果表明，试验组与对照组的R0切除率（77%比71%，P= 0.070）和pCR率（16%比12%，P= 0.210）差异均无统计学意义，两组的DFS和累积复发率亦无明显差异，但试验组的3年OS高于对照组（73%比65%，P= 0.046）；试验组的急性毒性反应低于对照组（73%比81%，P= 0.006），两组的晚期毒性反应无明显差异。该研究表明，短程放疗联合化疗的疗效不劣于常规放化疗，同时治疗毒性更低。

目前正在进行的RAPIDO临床三期研究（NCT01558921）入组的是经MRI评估为高危的患者，包括cT4期、或者MRF阳性、EMVI或侧方淋巴结任一阳性。试验组的患者在5×5 Gy短程放疗后接受CapeOX化疗6周期再行TME手术；对照组予以标准治疗，同步放化疗50.4 Gy/28 Fx，同期卡培他滨化疗，在TME手术后选择性予以CapOX辅助化疗8周期。该研究的主要研究终点是3年DFS，该研究正在入组患者。

三、化疗前移

目前，直肠癌的标准治疗是在新辅助放化疗和手术之后行辅助化疗，在NCCN指南推荐中，新辅助化疗-放化疗-手术-辅助化疗也可作为治疗选择。将辅助化疗提前，甚至在手术前完成全部新辅助治疗，是否能提高患者对治疗的耐受性，同时不影响治疗疗效？目前对于这一问题的研究均为二期研究，这种治疗模式是目前研究的热点之一。

1．诱导化疗：

西班牙GCR-3临床二期随机研究中，将108例中低位局部进展期直肠癌随机分为常规放化疗后辅助化疗组（A组：放化疗-手术-化疗）和新辅助化疗联合放化疗组（B组：化疗-放化疗-手术），两组的放化疗均为盆腔放疗50.4 Gy，同期卡培他滨联合奥沙利铂化疗；其中，A组在术后行4周期CapeOX辅助化疗，B组在放化疗前行4周期CapeOX新辅助化疗；B组按方案完成率明显高于A组（91%比54%，P < 0.0001），B组与A组的pCR率无明显差异（14%比13%，P= 0.94），肿瘤降期率、R0切除率及肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG）评分之间也未见差异；B组新辅助化疗期间出现的3~4级毒副反应显著低于A组；中位随访69.5个月后，A组与B组的5年DFS（64%比62%，P= 0.85）和OS（78%比75%，P= 0.64），局部复发率（2%比5%，P= 0.61）和远处转移率（21%比23%，P= 0.79）差异均无统计学意义[[url=]10[/url],[url=]11[/url]]。尽管新辅助化疗联合放化疗未显示出生存方面的获益，但这种治疗方式毒性更低、完成率更好，未来也不失为另一种治疗选择。

目前正在进行的PROSPECT研究（NCT01515787）提出了选择性放化疗，该研究比较了FOL**新辅助化疗联合选择性放化疗和常规放化疗后的手术R0切除率、肿瘤控制和远期生存情况。研究入组的是T2N1、T3N0及T3N1期直肠癌。试验组患者首先接受6周期FOL**新辅助化疗，进行MRI和内镜超声评估肿瘤，如果肿瘤退缩未达到20%，则接受同期以5-FU为主的放化疗；如果肿瘤退缩超过20%，则直接手术，手术切缘阴性者接受6周期FOL**辅助化疗，阳性者行5.5周的放疗后再辅助化疗。对照组为常规放化疗，同期给予5-FU或卡培他滨，术后FOL**化疗8周期。该研究选取的是相对较早的局部进展期直肠癌，对于这部分患者，未来可能通过新辅助化疗替代放化疗。

2．间隔期化疗：

MSKCC开展的临床二期非随机研究中，通过增加术前mFOL**6化疗的疗程数来提高pCR率[[url=]12[/url]]。该研究共分为4组，组1是在放化疗后直接手术，组2~4是在放化疗后分别接受2周期、4周期和6周期mFOL**6化疗再行手术，所有患者在围手术期共接受8个周期的化疗。4组的pCR率分别为18%、25%、30%和38%（P= 0.0036）。各组出现的3~4级毒副反应和手术相关并发症均在可接受范围。目前，该研究正在进行三期研究进一步验证。短程放疗与间隔期化疗的联合前文已提及Polish Ⅱ和RAPIDO研究，也期待后者的更新报道。

四、小结

尽管直肠癌的多学科综合治疗模式已提出十余年，新辅助放化疗的开展仍依赖于多学科团队的建设，术前的精确分期对指导后续治疗至关重要，对于术前未行放化疗、根治术后病理诊断为Ⅱ~Ⅲ期的直肠癌，则必须行术后同步放化疗。在新辅助治疗的方案中，放化疗是标准的治疗模式，但是对于如何进一步提高疗效，选择获益人群，放疗如何与化疗配合、化疗疗程的选择、放化疗或短程放疗如何与化疗联合，以及如何优化，有待进一步的临床研究结果。

参考文献(略)