大环内酯类抗生素的抗哮喘作用

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大环内酯类抗生素除具有抗感染作用外，尚对支气管哮喘有一定治疗作用，表现为症状、体征改善、一秒钟用力呼气容积(FEV1)升高、气道高反应性(BHR)降低［1～5］。近年来，国外对其研究逐渐增多，我们就有关大环内酯类抗生素的抗哮喘作用，尤其是其作用机制的研究近况综述如下。
　　一、抗哮喘作用与抗感染作用
　　呼吸道病毒感染是诱发哮喘的重要因素，细菌感染能否诱发哮喘尚有争论，但在合并细菌感染时支气管粘膜肿胀、粘液分泌增多，势必加重气道狭窄，使病情恶化，因此，合并细菌感染时使用有效的抗生素能在一定程度上缓解病情。
　　早在50年代，Kaplan等已发现大环内酯类抗生素如三乙酰竹桃霉素(TAO)对哮喘具有治疗作用，当时认为这种治疗作用是通过其抗微生物作用而产生的。可是1970年Itkin等［1］发现它们所观察的那组哮喘患者痰培养主要为金黄色葡萄球菌，使用二甲氧苯青霉素或苯唑青霉素等对金黄色葡萄球菌有明显杀菌作用的药物，却不能使哮喘病情明显改善；痰培养中还发现革兰阴性杆菌，它们又几乎不能被大环内酯类抗生素所抑制；部分患者痰培养中发现支原体，TAO虽然能抑制这些支原体，但其作用不及四环素，然而，Itkin等观察到这些哮喘患者使用四环素后其症状评分、FEV1均无明显改善，而使用TAO后却显著改善(P<0.01)。
　　Itkin等还观察到，在TAO治疗过程中，周围血白细胞总数上升、中性粒细胞上升，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞则下降，这些变化与细菌感染被控制的结果相反。
　　最近，Kamoi观察到对那些1个月内均无明显呼吸道感染的哮喘患者服用罗红霉素(RXM)后产生了明显的治疗作用［6］。
　　因此，虽然哮喘患者在合并细菌感染时使用抗生素能使病情缓解，但大环内酯类抗生素的抗哮喘作用，主要不是通过控制感染而产生的。但是，我们也不能完全除外它们抑制了某种至今未明却正起着抗原作用的微生物。
　　二、抗炎作用
　　1.抑制外周血多形核白细胞(PMNS)产生超氧负离子(O?2)和PMNS的趋化性。哮喘是一种慢性气道炎症，许多研究表明，大环内酯类抗生素能抑制PMNS产生O?2，并抑制PMNS的趋化性，从而产生抗炎作用［5，7～11］。
　　Kamoi等［6］报道，在n-甲酰基一甲二磺酸-亮氨酸-苯丙氨酸(FMLP)**下，哮喘患者PMNS产生O?2明显高于健康对照组，同时，哮喘严重程度与O?2产生量呈正相关(r=0.839,P<0.01)，在口服RXM 0.15 g，每日1次（即常规治疗量的1/2），3个月后，O?2产生量明显减少（由1.06±0.13 nmol/min降至0.91±0.09 nmol/min，P=0.0029）。许多作者报道，氧自由基的产生在动物和人的气道高反应性形成中起着重要作用［12，13］，Kamoi等发现哮喘患者经RXM治疗后，PMNS产生O?2减少的同时，其气道高反应性也明显改善，乙酰甲胆碱PC20-FEV1(FEV1下降20%所需激发浓度)由治疗前525 mg/L升至1 000 mg/L，P＝0.05。
　　Miyatake等［5］以在FMLP**下到达滤片上的PMNS数为指标，观察红霉素对PMNS趋化性的影响，他们发现对照组每5个高倍镜下为130±10个细胞，经红霉素1 μmol/L的浓度孵育2小时后为91±5个细胞，抑制率为30％，而经红霉素100 μmol/L的浓度孵育2小时后则为76±10个细胞，抑制率为42％。
　　2.抑制淋巴细胞产生细胞因子：哮喘是以嗜酸性粒细胞、肥大细胞等浸润为主的气道炎症，这种炎症反应是由辅助T淋巴细胞及其产生的细胞因子所介导的。大环内酯类抗生素如RXM能明显抑制T淋巴细胞分泌细胞因子［3，14］。
　　Konno等研究观察了5名健康志愿者的外周血白细胞(PBL)在体外培养下，由致丝裂素激发的分泌细胞因子情况,发现在RXM及其代谢产物存在下，PBL分泌细胞因子包括白细胞介素3(IL-3)、白细胞介素4(IL-4)、白细胞介素5(IL-5)均明显下降，且这种抑制作用呈剂量依赖性，在RXM浓度低至0.5 mg/L即可出现，在其试验中最高浓度10 mg/L时最明显。他们还就RXM对细胞因子的影响进行了小鼠体内研究，小鼠经胃管给予RXM 5 mg/kg；每日1次，共21天，然后经气管注入含1 μg/ml脂多糖(LPS)的磷酸缓冲液(PBS)0.1ml以诱发细胞因子的分泌，24小时后制备肺水浸液(ALE)。结果发现，与仅经胃管给予PBS的对照组比较，经PXM处理的小鼠ALE中IL-3、IL-4、IL-5均显著减少(P<0.05)，从而进一步说明RXM能明显抑制细胞因子的分泌。
　　LPS是革兰阴性细菌的内毒素，据报道无论是正常人还是哮喘患者，吸入内毒素均可导致气道反应性增高［15］。Konno等对气管内注入LPS的小鼠24小时后静脉注射乙酰甲胆碱10-4mol，发现RXM组气道反应性明显低于对照组。
　　3.抑制巨噬细胞产生肿瘤坏死因子α(TNF-α)：研究发现，给小鼠气管内注入LPS后引起TNF-α明显上升，但先用抗TNF抗体处理则能抑制LPS诱发的TNF-α产生，也使气道反应性下
降［14］。可见TNF-α在气道高反应性的产生中起重要作用，而RXM可通过抑制TNF-α的产生而对气道反应性具有保护作用。
　　三、对茶碱血浓度的影响
　　大环内酯类抗生素能减低茶碱在体内的分解而使其血浓度上升［16］，而茶碱具有抗炎和免疫调节作用，包括抑制中性粒细胞和单核细胞的趋化性［17］。因此人们怀疑大环内酯类抗生素的抗哮喘作用是否通过升高茶碱浓度而产生。但许多作者报道，口服RXM 0.15 g，每日1次或红霉素0.2 g，每日3次，治疗2周前、后血茶碱浓度无明显变化［5，6，18］。Miyatake等报道在茶碱用量不变的情况下，哮喘患者口服红霉素（用量、时间同上），治疗前、后血茶碱浓度分别是59±4 μmol/L和66±4 μmol/L两者无明显差异。这可能与大环内酯类抗生素用量较小有关。看来，大环内酯类抗生素不是通过茶碱而起抗哮喘作用的。
　　四、对皮质类固醇的影响
　　Nelson等［19］报道TAO能改变甲基强的松龙代谢而起着“节约类固醇”(steroid-sparing)作用。有的作者在使用大环内酯类抗生素治疗哮喘过程中，发现患者的血像变化与外源性皮质类固醇作用结果一致。还有作者通过动物实验发现，大环内酯类抗生素具有**肾上腺皮质增生的作用［1］。
　　但是Miyatake等［2］观察到未经任何途径给予皮质类固醇的哮喘患者，经红霉素治疗后患者气道高反应性减低。Kamoi等［6］报道不管有无使用皮质类固醇，RXM均能抑制PMNS由FMLP**下产生O-2的数量而降低气道高反应性。但因未测定血皮质类固醇浓度及其尿中代谢产物，故尚不能完全排除使用RXM后对内源性皮质类固醇产生作用。
　　大环内酯类抗生素具有抑制PMNS趋化性、抑制PMNS产生O?2、抑制淋巴细胞产生细胞因子、抑制巨噬细胞产生TNF-α等作用，从而发挥其抗哮喘作用。RXM是新合成的大环内酯类抗生素，具有口服吸收快、完全、血浓度高、半衰期长等特点，有作者［9］报道，RXM在与红霉素相同浓度下具有更强抗炎作用，长期小剂量口服RXM未见明显副作用。因此它可能是治疗哮喘的有效药物，但为进一步明确疗效，必须进行双盲随机对照的大规模临床试验。
　　另外，大环内酯类抗生素的抗炎作用机制尚需进一步研究，例如，它们是否通过皮质类固醇而起作用，又是如何影响皮质类固醇代谢的，如果是直接抗炎作用，又是通过如何机制抑制淋巴细胞分泌细胞因子。