急性缺血性卒中动脉溶栓和取栓治疗的研究进展

z****y

急性缺血性卒中是临床上致死率、致残率最高的疾病之一，在有效时间窗内达到责任血管的再通是成功治疗的关键。静脉溶栓治疗的有效性和安全性虽然得到多项大型临床试验的证实，但存在选择性差、大血管闭塞再通率低等缺点。近年来人们开始探索血管内途径治疗急性缺血性卒中，如动脉溶栓、支架取栓，取得了一定进展，现综述如下。

1动脉溶栓治疗

与静脉溶栓相比，动脉溶栓的优势在于药物可直接作用于责任血管，因而具有选择性高、用药剂量小、局部药物浓度高、血管再通率高、全身不良反应较小等优点。

重组尿激酶原在急性脑梗死中的应用I期研究（Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism Trial，PROACT）旨在评估大脑中动脉闭塞性卒中患者6h内动脉内应用重组尿激酶原的有效性及安全性。动脉溶栓组接受静脉内肝素及动脉内6mg重组尿激酶原联合治疗，对照组仅接受静脉内肝素治疗。早期患者采用大剂量肝素治疗方案，后期改用小剂量肝素治疗方案。结果显示，动脉溶栓组和对照组血管再通率分别为57%和14%，动脉溶栓组再通率明显高于对照组。两者24h症状性颅内出血率分别为15.4%和7.1%，动脉溶栓组出血风险较高。该试验的主要局限性在于：样本量少、血管再通率及不同肝素剂量的影响。

随后的PROACT-II期试验增加了样本量，共纳入180例发病6h以内的大脑中动脉闭塞患者，并且为了提高血管再通率及降低颅内出血率，采用小剂量肝素治疗方案，动脉内重组尿激酶原的使用剂量增至9mg。研究结果显示，动脉溶栓组血管再通率为66%，对照组为18%，显示动脉溶栓组血管再通率显著高于对照组，而且90d良好预后率也明显提高（动脉溶栓组40%，对照组为25%）。两者24h颅内出血率分别为10%和2%，90d死亡率差异无显著性。

此后，日本开展了大脑中动脉血栓局部纤溶治疗试验（Middle Cerebral Artery Embolism Local Fibrinolytic Intervention Trial，MELT），其目的是为进一步验证大脑中动脉闭塞性卒中患者6h内动脉内应用尿激酶治疗的有效性及安全性。该研究共纳入114例发病6h内的急性大脑中动脉M1或M2段闭塞患者，随机分为动脉溶栓组和对照组。结果显示，两组90d临床预后良好率[改良Rankin量表（ modified Rankin Scale，mRS）评分0-2分]分别为49.1%和38.6%，差异无显著性，但动脉溶栓组90 d mRS评分为0-1分患者数明显高于对照组（分别为42.1%和22.8%），差异有显著性。在病死率、24h内颅内出血率方面两组之间差异无显著性。

2机械取栓治疗

对于急性颅内大动脉栓塞引起的卒中，采用静脉及动脉溶栓的方法，存在治疗安全时间窗小、并发症多等不利因素，难以达到理想的治疗效果。而机械取栓理论上具有时间窗相对较长、迅速去除栓子、血管再通率高和术后出血并发症较少等优点，但是在2015年以前，多项临床试验并未显示出机械取栓治疗的优越性。

卒中血管内治疗III期试验（Interventional Management of Stroke，IMS III）是一项国际性、多中心、随机和开放的临床试验。该试验纳入656例发病3h内的急性缺血性卒中患者，按照2:1的比例随机分为静脉溶栓联合机械取栓组和单纯静脉溶栓组。其中，溶栓联合机械取栓组共434例，单纯静脉溶栓组222例。结果显示尽管血管内治疗组有较高的再通率，但两组之间90d良好预后率无明显差异（血管内治疗组为40.8%，对照组为38.7%），90d死亡率（血管内治疗组为9.1%，对照组为21.6%）和治疗30h内症状性脑出血发生率（血管内治疗组为6.2%，对照组为5.9%）差异均无显著性。提示两种治疗方法在疗效和安全上差异无显著性，闭塞血管得到再通后患者临床预后并未获得显著改善。

急性缺血性卒中血管内治疗（Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke，SYNTHESIS Expansion）是一项由意大利药品管理局资助的试验。该试验纳入363例发病4.5h内的急性缺血性卒中患者，随机分为血管内治疗组和静脉溶栓组，每组各181例。随机分组后尽快实施治疗，血管内治疗组发病至治疗的平均时间为3.75h，静脉溶栓组为2.75h。结果显示，3个月后血管内治疗组无残障生存人数为55例（mRS评分0-1分），静脉溶栓组为63例。两组在7d内症状性脑出血发生率均为6%，在严重并发症及致死率方面差异亦无显著性。该研究表明，对于急性缺血性卒中，血管内治疗并不优于标准的静脉溶栓治疗。

卒中机械取栓及再通试验（Mechanical Retrieval and Rec**ization of Stroke Clots Using Embolectomy Trial，MR RESCUE）是一项在北美完成的随机、对照、开放标签和多中心的研究。该研究将发病8h内的前循环大动脉闭塞的卒中患者随机分为血管内治疗组和静脉溶栓标准治疗组。所有患者均接受多模式计算机断层扫描（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）检查，结果显示，在存在缺血半暗带的患者中，血管内治疗组与标准治疗组相比，90d的mRS评分差异无显著性（血管内治疗组为3.9，标准治疗组为3.4）；同样，在无缺血半暗带的患者中，两组患者的90d mRS评分差异亦无显著性（血管内治疗组为4.0，标准治疗组为4.4）。该研究也提示了血管内治疗并不优于标准的静脉溶栓治疗。

2013年新英格兰杂志发表了上述3项研究，均未显示出机械取栓治疗的优越性，被誉为急性脑血管病介入治疗的“寒冬”，但这并不意味着机械取栓治疗就此终结，上述研究的结果亦引发了广泛的争议：首先，3项研究主要采用第一代取栓装置，较少采用新型支架类型的取栓器，已有研究证实，与Merci装置相比，Solitaire和Trevo装置更具优势；其次，上述研究中血管内治疗组的治疗时间均较静脉溶栓组明显延迟。这些因素可能影响了血管内治疗的效果。

2015年，急性脑血管病介入治疗终于迎来了“春天”，在新英格兰杂志上接连发布了5项临床研究的结果：血管内治疗急性缺血性卒中的荷兰多中心随机临床试 验（Multicenter Randomized Clinical Trial of Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）、对小梗死核心区和前循环近端闭塞的急性缺血性卒中强调缩短CT至血管再通时间的血管内治疗（Endovascu lar Treatment for Small Core and Anterior Circulation Proximal Occlusion with Emphasis on Minimizing CT to Rec**ization Times，ESCAPE） 、Solit aire导管或血栓取栓术为首选的血管内治疗（Solitaire with the Intention or Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment，SWIFT PRIME）、延长急性神经功能缺损患者的动脉溶栓时间（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits-Intra-Arterial，EXTEND-IA）均显示出血管内治疗的优势性，改变了人们对血管内治疗的认识。

MR CLEAN纳入了500例发病6h内的前循环颅内动脉闭塞的急性缺血性卒中患者，随机分为标准治疗联合血管内治疗组及对照组即单纯标准治疗组。其中血管内治疗组233例，对照组267例。结果显示，血管内治疗组和对照组在90d良好预后率方面差异有显著性（血管内治疗组32.6%，对照组19.1%），而在30d内死亡率（血管内治疗组为18.9%，对照组为18.4%）和症状性脑出血发生率（血管内治疗组为7.7%，对照组为6.4%）方面差异无显著性。MR CLEAN试验表明，在前循环颅内动脉闭塞性急性缺血性卒中患者发病6h内，给予血管内治疗是安全、有效的。

ESCAPE研究的目的是观察对于梗塞灶较小、颅内动脉近端闭塞且具有中等程度以上侧支循环[电子计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，CTA）示大脑中动脉区软脑膜动脉超过50%充盈]的急性缺血性卒中患者，快速血管内治疗联合标准治疗的疗效。该研究纳入316例发病12h内的前循环颅内动脉近端闭塞的患者，排除CT显示大面积梗死及CTA显示侧支循环很差的患者。然后将参与者随机分为对照组及治疗组，即静脉溶栓标准治疗组和静脉溶栓标准治疗联合支架取栓治疗组。该研究因联合治疗疗效十分显著而提前终止。结果显示，联合治疗组患者，从行头颅CT到血管首次再通的平均时间为84min，且患者恢复自理能力（90d mRS评分为0-2分）的比率较对照组显著增加（联合治疗组为53.0%，标准治疗组为29.3%）；联合治疗组的死亡率较对照组显著降低（联合治疗组为10.4%，标准治疗组为19.0%）；两组患者症状性颅内出血的发生率差异无显著性（联合治疗组为3.6%，标准治疗组为2.7%）。ESCAPE试验结果表明：梗塞灶较小且具有中等程度以上侧支循环的颅内动脉近端闭塞性急性缺血性卒中患者，及早的血管内治疗可显著改善患者功能预后，同时降低死亡率。随着更加快捷的工作流程的建立、更先进影像学技术的发展与更有效的取栓设备的使用，血管内治疗将为中重度缺血性卒中患者带来更大获益。

SWIFT PRIME研究将患者分为治疗组和对照组，即静脉溶栓联合Solitaire支架取栓组和静脉溶栓组。结果显示治疗组患者恢复自理能力的比率较对照组显著增加（治疗组为60%，对照组为35%）；两组患者在致死率（治疗组为9%，对照组为12%）和症状性颅内出血的发生率（治疗组为0%，对照组为3%）差异无显著性。SWIFT PRIME试验表明，在急性缺血性卒中患者中，对大血管前循环闭塞者给予联合静脉溶栓治疗和Solitaire支架取栓术治疗可减少3个月时卒中致残率并增加患者存活率和生活自理能力。

EXTEND-IA研究的目的是观察使用先进的影像学技术选择病例、应用新取栓装置和尽早干预是否会改善患者预后。2012年8月至2014年8月，共入组了70例患者。随机分为标准内科治疗组和血管内支架取栓组（每组分别为35例）。该研究强调术前影像学评估，基于CT灌注成像，所有入组患者颈内动脉或大脑中动脉均有闭塞，且核心梗死体积小于70ml。该研究因效果十分显著而提前终止。研究结果显示，支架取栓组71%的患者90d随访获得良好预后，而阿替普酶单一治疗组获得良好预后的比例只有40%。两组间死亡率及症状性颅内出血发生率差异无显著性。该结果提示，血管内支架取栓能够显著改善急性缺血性卒中患者预后。

3小结

综上所述，随着医疗技术水平的进步，血管内治疗联合标准静脉溶栓治疗有助于改善急性缺血性卒中患者的临床治疗效果。静脉溶栓仍然是缺血性卒中的标准治疗手段，在此基础上，对于临床表现高度提示可能存在大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，通过多模式CT或MRI等影像学检查，一旦明确存在大血管闭塞及缺血半暗带，应积极争取开展动脉溶栓、取栓等血管内治疗。目前急性脑血管病血管内治疗方兴未艾，缺血性卒中患者血管再通治疗的手段仍在不断丰富，如何选择合适的治疗方案从而提高血管再通率并提高患者未来生活质量，仍需我们不断地探索和研究。

中国卒中杂志  2016年11月第11卷第2期

作者：姜超 徐俊 陈蓓蕾 李晓波 李军（江苏省苏北人民医院神经内科）