紫杉醇治疗乳腺癌仍是最优选择？

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在转移性乳腺癌患者的治疗方面，最近出现的一个治疗情况是“旧事重拾”——一种老药物紫杉醇。


CALGB 40502/NCCTG N063H（Alliance）试验结果在2012年美国临床肿瘤学会年会上首次报道，《临床肿瘤学杂志》6月8日在线发表显示，与一种新药伊沙匹隆（Ixempra，施贵宝公司）相比，晚期乳腺癌患者应用每周一次紫杉醇，有较好的中位无进展生存期（PFS）。


在试验的第三个小组中，紫杉醇和一种新药在PFS方面的疗效是一样的，这种新药是一种水溶性更强的、纳米粒子alubimun结合型紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇），而普通紫杉醇毒性更低。


三个小组的所有患者在试验首次治疗开始时，也给予贝伐珠单抗（Avastin，Genentech公司）。


“这两种新药与总体毒性增加，疗效差，疾病相关症状缓解降低具有相关性，”Hope S.Rugo（California大学Helen Diller综合癌症中心）带领的研究团队写到。


研究人员对试验结果有点吃惊。因为早期研究表明，当前研究的两种药物无论是哪一种，尤其是白蛋白结合型紫杉醇，与标准一周一次紫杉醇相比，可能更加有效。“在这种情况下，一周一次紫杉醇仍是优先的姑息性化疗方法。”


三思而后行


除了临床结果外，本项研究的另一个重要教训是，第一印象是会骗人的。某些肿瘤学家在随机对照试验结果的一手证据获得之前，就将新药物纳入临床实践。Rugo医生和同事们写道，“我们的试验充分证明，前瞻性试验对于确认II期报告的重要性。此外，这些结果提醒临床医生在纳入新药物时要谨慎，尤其是那些较为昂贵，潜在毒性更高的药物，同时支持协作组以评估更好和更便宜的治疗方式。”


Kathy D Miller（Indiana大学肿瘤学家）是该项研究的成员，认为乳腺癌治疗是疗效和毒性之间的“一种微妙的平衡”，这项研究提供了一条重要提醒。“首先，临床前数据不能充分模拟患者寻找的那种微妙的平衡。小鼠不抱怨疲劳和神经病变，但这两种病都受限于患者。其次，2期试验刚刚开始。”Miller医生解释，以前比较紫杉醇和白蛋白结合型紫杉醇疗效的2期随机试验为指导CALGB 40502提供了理由，但其他就没什么了。2期临床试验是容易出现错误和局限性的。


微管蛋白抑制剂


试验的治疗原理是紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇（与紫杉醇一样，不需要被传递到Kolliphor EL溶剂中）和伊沙匹隆都是通过结合β-微管蛋白来抑制癌细胞**。


一项3期随机试验，与175mg/m2的紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇以260mg/m2的剂量，每三周一次给予患者，与更高的反应率和进展慢相关，但紫杉醇的血液学毒性较低，而外周神经病变增加。


Rugo和同事们注意到，对于紫杉烷抵抗的转移性乳腺癌来说，与单药卡培他滨相比，伊沙匹隆与卡培他滨联合已经表现出更好的疗效，并且可以作为单药治疗对多种药物抵抗的疾病。


在CALGB 40502研究中，783例晚期乳腺癌患者被随机分配到接受每周一次贝伐珠单抗，一个周期4周内共3次，采用90mg/m2紫杉醇（A组）、150mg/m2白蛋白结合型紫杉醇（B组）或16mg/m2伊沙匹隆。A组在第一次中期分析是因无效而停下来，B组在第二次中期分析时因为同样的原因也停下来。


在继续随访所有患者之后，紫杉醇的中位PFS是11个月，伊沙匹隆的中位PFS是7.4个月，这符合了研究无效标准（伊沙匹隆的风险比[HR]1.59；P＜0.001）。白蛋白结合型紫杉醇中位PFS是9.3个月，这显然不符合预先设定优越性标准（HR=1.20；P=0.054）。


与紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇与更多的血液学和非血液学毒性显著相关，包括周围神经病变（P＜0.001）。与紫杉醇相比，伊沙匹隆具有显著较低的血液学毒性（P=0.0037），但表现出更高的非血液学毒趋势不显著。


这项研究由美国国家癌症研究所资助。Rugo医生已经收到担任基因组卫生管理局议长的酬金。Miller医生声称没有相关的财务关系。