肾移植中哪种遗传因素能够优化他克莫司剂量？

昨**梦

他克莫司是肾移植后使用的一种免疫抑制剂。细胞色素P450 3A5（CTP3A5）基因的基因多态性对他克莫司的剂量需求具有显著影响。那么，肾移植中哪种遗传因素能够优化他克莫司剂量？2015年6月，发表在《Ther Drug Monit》的一项研究表明，CYP3A5和CYP3A4的基因型能够促进快速寻找到合适的剂量达到最佳的免疫抑制剂剂量，而其他遗传因素仅有很小的影响或没有影响。

背景：他克莫司是肾移植后使用的一种免疫抑制剂。细胞色素P450 3A5（CTP3A5）基因的基因多态性对他克莫司的剂量需求具有显著影响。最近，有报道显示，CYP3A4*22基因能够额外影响他克莫司的药物代谢动力学参数（PK）。此外，可能有另外的多态性基因影响CYP3A的活性（孕烷X受体NR1I2、细胞色素P450氧化还原酶（POR）、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA））。我们旨在调查这些基因变异体对两个研究中心的稳定肾移植患者的他克莫司维持剂量和PK的联合影响。

方法：总共223名白人患者（德国队列136人，丹麦队列87人）纳入到本研究中，并对这些患者进行了CYP3A5（rs776746）、CYP3A4（rs35599367）、NR1I2（rs2276707）、POR（rs1057868）和PPARA（rs4253728）基因分型。我们分别考虑了剂量和谷浓度/剂量比。我们调查了亚组患者的综合PK参数。

结果：他克莫司剂量、谷浓度和谷浓度/剂量比在德国和丹麦队列中没有差异。CYP3A5*3和CYP3A4*22仅在德国队列和总队列中对剂量需求有影响。两个变异体的纯合子携带者的他克莫司剂量需求为4.8±3.1mg，而野生型携带者的平均他克莫司剂量需求比纯合子的高165%（12.5±7.7mg，P=1.4×10-5）。PK调查研究显示，仅在CYP3A5不表达者中，CYP3A4基因型对AUC12h有非显著性的影响（P=0.079，效力=57%）。对于整个样本，最终的谷浓度/剂量比的多元线性回归模型纳入了CYP3A5、CYP3A4和年龄，解释了18.3%的他克莫司谷浓度/剂量比的个体间差异（P=8.8×10-10）。

结论：肾移植患者的临床护理中，治疗药物监测仍然非常必要。但是，CYP3A5和CYP3A4的基因型能够促进快速寻找到合适的剂量达到最佳的免疫抑制剂剂量，而其他遗传因素仅有很小的影响或没有影响。

（来源：环球医学资讯 ）