中药蒂红软肝胶囊联合阿德福韦脂治疗乙肝肝纤维化

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摘要  目的：观察中药蒂红软肝胶囊联合阿德福韦脂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床疗效。方法：采用门诊随机抽取60例具有慢性乙肝纤维化倾向的患者，将其分为联合治疗组30例，对照组30例单用阿德福韦脂治疗。治疗时间均为30个月，停药观察6个月，总疗程为36个月。治疗前、后及观察结束时各检测1次HBV—M、HBV DNA，血清生化学肝功能、肝纤维化指标，肝脏组织病理学B超检查；治疗期间每6个月检、监测上述指标各1次，肝功能ALT、AST等每2个月检测1次。结果：经36个月治疗与观察，两组患者的肝功能指标均明显恢复，差异显著（P﹥0.05，P﹥0.01），但两组之间比较无明显差异（P﹥0.05）；两组患者的临床症状及体征改善治疗明显优于对照组（P﹤0.05）；两组患者的肝纤维化指标治疗优于对照组（P﹤0.05）；两组患者在治疗结束后及观察结束时HBVDNA的下降（阴转）率、HBsAg阴转率及HBSAB/HBsAB的血清转换率、HBeAg的阴转率及HBeAg/HBeAb的血清转换率治疗组明显优于对照组，差异比较（P﹤0.01），有统计学意义。结论：中药蒂红软肝胶囊联合阿德福韦脂治疗慢性乙型肝炎肝纤维化疗效优于单用阿德福韦脂，有推广价值。

关键词   乙肝肝纤维化   蒂红软肝胶囊   阿德福韦脂  临床应用研究

笔者于2010年3月至2013年3月应用自拟中药蒂红软肝胶囊联合阿德福韦脂，门诊观察治疗60例慢性乙型肝炎（CHB）肝纤维化（LF）患者，临床采取联合应用与单药对照方法观察分析研究，取得较为满意的临床疗效。现报道如下：

1.资料与方法

1.1一般资料   选择2008年8月至2009年2月在我们诊治疗的慢性乙肝肝纤维化患者筛选60例，随机分为治疗组与对照组各30例。治疗组30例中，男23例，女7例，年龄21—69岁，平均45.5岁；病程3—35年，平均12.6年；对照组30例中，男22例，女8例，年龄28—67岁，平均48.5岁，病程4—32年，平均14.2年。病例诊断符合2000年西安会议修订标准（1）及2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会通过的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》（2）。入选病例中治疗组HBeAg阳性（即大三阳）患者16例，HBeAg阴性（小三阳）患者14例，HBVDNA≧104C0PisA/mI 者12例，≧105COPisA/mI者18例；对照组HBeAg阳性患者及HBeAg阴性者各15例，HBVDA≧104 C0PisA/mI患者13例，≧105COPisA/mI者17例。治疗组血清ALT、AST基于正常值上限者12例，高于正常值上限者18例；对照组为14/16例。两组患者的血清肝纤维化四项指标均高于正常值上限。临床症状与体征、肝脏组织学B超检查均符合CHB及 LF诊断。两组患者于治疗前均未规范使用过干扰素及核苷类抗病毒药物治疗，未合并HAV、HCV、HDV、HEA及HIV感染，无自身免疫性疾病及其它全身性疾病。治疗前均征得患者同意，并签署书面知情同意书。两组患者在性别、年龄、病情、病程上无明显差异，具有可比性。

1.2 治疗方法   治疗组用自拟方中药蒂红软肝胶囊（甜瓜蒂、红蓼、姜黄、桃仁、虎扙、叶下珠），每次6粒（0.5g/粒），3次/d，同时口服阿德福韦脂片10mg/d（江苏天士力药业）；对照组单用阿德福韦脂片10mg/d。两组患者治疗时间均为30个月，停药观察6个月，总疗程为36个月。其后依据患者的依从性及抗病毒需要决定是否给予延续治疗或继续停药观察，以追踪其远期疗效。

1.3 观察项目及检（监）测方法：①症状及体征变化：包括纳差、乏力、腹胀、胁痛、大小便异常、肝脾肿大等。中医辨证观察舌苔、舌质及脉象变化，并加入中医辨证分型（略）。②肝脏血清生化学指标：包括ALT、AST、ALP、GGT、IBiL、A/G及凝血酶原检测，每2个月1次。并适时检、监测血常规及肾功能。③肝纤维化四项指标：包括透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、四型胶原（IV—C）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ），每3个月1次。④乙肝病毒学指标HBV—M、（ELIA法）及HBVDNA（荧光定量PCR法），每6个月检测1次。⑤肝脏组织病理学B超检查每6个月1次。上述指标在治疗前、后及观察结束时全部检（监）测各1次，并由专人详细记录、存档备案，便于分析对比。此外，还详细认真观察了阿德福韦脂临床应用中的注意事项及不良反应，蒂红胶囊的临床应用不良反应等。

1.4 疗效判定标准   参照中国中西医结合学会肝病专业委员会制订的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》中的标准：显效：治疗后至观察结束时，主要症状基本消失，体征改善，肝脏组织学B超检查声像图明显好转，门静脉、脾脏回复趋于正常；肝功能复常，肝纤维化4项指标基本复常。有效：主要症状明显改善，体征稳定或好转、肝脾无明显压痛及叩击痛，B超提示肝脾情况稳定；肝功能指标趋于正常，肝纤维化指标比治疗前有所下降，或有2项趋于正常，或下降幅度≤50%。无效：未达到有效标准或病情恶化。

1.5统计学方法   采用t检验及x2检验

2. 结果

2.1  两组患者治疗前后症状与体征变化情况   见表1

表1  两组患者治疗前后症状与体征变化比较（治疗后/治疗前）

组  别  N	纳差	乏力	胁痛	腹胀	肝脾肿大
治疗组  30	2/16△△#	4/26△△#	3/21△△#	2/14△△#	4/17△△#
对照组  30	5/15△	12/21△	8/18△	6/12△	9/13△

与本组治疗前比较△P﹤0.05，△△P﹤0.01；与对照组比较# P﹤0.05

2.2  两组治疗前后肝功能指标变化情况    见表2

表2  两组患者治疗前后肝功能变化情况（x±s）

组  别  治疗时间	ALT （U/L）	AST （U/L）	IBil （uom1/L）	A/G） （g/L）
治疗组  治疗前	22534±78.2	163.2±65.1	55.2±17.1	35.2±4.6
(n=30)  治疗后	52.5±22.1△△#	48.6±23.5△△#	22±5.6△△#	39.5±7.1△△#
对照组  治疗前	209.2±55.6	135.7±62.3	45.6±12.1	36.9±3.9
(n=30)  治疗后	65.4±30.5△	54.2±30.4△	32.2±9.8△	35.2±3.6△

与本治疗前比较  △P﹤0.05, △△P﹤0.01;与对照组治疗后比较 #P﹤0.05

2.3  两组患者治疗前后HBeAg阴转率及HBeAg转换率情况   见表3

表3  两组患者治疗前后HBeAg阴转率及HBeAg转换率比较[(%)]

组别    N	HBeAg阴转率 治疗后/治疗前	HBeAg/HBeAgb转  率
治疗组  30	14/16(87.5)°	11/16(68.7)°
对照组  30	11/15(73.3)	7/15(46.6)

与对照组比较 °P ﹤0.05

2.4  两组患者治疗前后肝纤维化指标改善情况     见表4

表4  两组患者治疗前后肝纤维化指标改善情况比较(x±s,ng/Mi)

组别	治疗时间	HA	LN	PC	Ⅳ-C
治疗组	治疗前	305.2±86.7	222.5±65.7	189.5±88.2	211.5±76.2
N:30	治疗后	118.9±40.5··#	96.3±41.2··#	86.2±49.1··#	116.2±39.1··#
对照组	治疗前	216.1±83.2	216.5±59.4	176.8±82.1	203.5±67.6
N:30	治疗后	212.2±65.3·	179.1±62.1·	135.5±63.4·	172.6±75.2·

与本组治疗前比较  ·P ﹤0.05  ··P ﹤0.01；与对照组治疗后比较

# P ﹤0.05

2.5  不良反应   治疗组有4例在服用蒂红软肝胶囊的3—5天有胃胀不适感觉，经调整剂量与对症处理后消失，后继续用原剂量治疗，未曾发现有不良反应；对照组有3例出现腹泻及肠胃不适感，经对症处理症状消失，以后均未出现有严重不良反应病例。

3. 讨论

慢性乙型肝炎患者由于HBV持续转录与**及免疫杀伤作用，使肝细胞发生变性、坏死等炎症改变，肝脏结缔组织异常增生等病理改变而导致肝纤维化，部分患者可进一步发展为肝硬化，甚至肝癌。肝纤维化是肝硬化的病理基础，而且是可逆的病变。故防止乙肝肝纤维化具有重要的临床意义。

慢性乙肝治疗的目标是长期持续抑制或终止HBV**，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化的发生，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善乙肝患者的生活质量和延长存活时间（3）。而慢性乙肝的治疗主要包括抗病毒、调节免疫、抗炎、抗肝纤维化和对症治疗。其中抗病毒治疗是关键环节，只要条件允许，在征得患者知情同意许可下，就应进行长期规范地抗病毒治疗（4）。

由于慢性乙肝抗病毒治疗是一个长期而复杂的过程，因此，在抗HBV治疗的药物中应选择高效、低毒及耐受变异率低的药物。阿德福韦脂（选择病例时思替卡韦及替诺福韦尚未在基层医疗机构开展广泛应用）属核苷（酸）类抗HBV药物，有耐药变异出现晚、发生几率低、并对拉味呋守耐药者仍有较好疗效等优点。CHB患者口服10mg/d并坚持长期服务，可明显抑制HBVDNA**，促进ALT复常，改善肝组织炎症坏死和肝纤维化（5）。本研究观察也支持这一观点。

中医药在“多个抗肝纤维化中药方剂经实验和临床研究中显示出一定疗效……”（6）。基于此论点，笔者综合中医名家经验，结合自身临床治疗乙肝的病因病机多沿湿、热、疫、毒、瘀、虚等辨证论治。丁氏等认为，CHB的病机关键是，湿热疫毒残留难尽是该病启动因子和持续因素，机体正气虚弱是内因和转归方向，瘀血阻络是本病病理基础（7）。该病日久缠绵不愈，肝脏藏血及疏泄功能失常，久而久之，导致肝炎血瘀，湿瘀痰毒交炽，阻滞肝络，致使肝实体长期受损，形成肝实质性炎症坏死，导致肝纤维化，最终形成肝硬化。故肝郁血滞、瘀血阻络是肝纤维化的本质，本研究所观察的蒂红胶囊的拟方理念以活血化瘀、通络散结为主，佐以健脾益气，扶正解毒的观点也正基于此。本方中主药甜瓜蒂、红蓼是笔者依据家传秘方治疗黄疸、膨胀的寓意而用之。先父云：“膨胀见黄者，诸于血脉不利，气滞血瘀，肝络不窃，瘀血阻络，而致瘀黄。治宜散瘀化结，则黄退胀消”。现代医学研究证明，甜瓜蒂所含成分葫芦素有增强机体免疫、抑制病毒**，、杀伤肿痛细胞和保肝抗肝纤维化作用。红蓼属野生中草药，别名水红花籽，其味威，性微寒，有清热软坚、活血消积之功效。近代药理研究，红蓼有改善微循环、降低肝脏门静脉压，促进肝脾回缩的作用（8）。姜黄、桃仁为活血通络之要药，有保肝利胆、抗病毒、抑制纤维增生及调节免疫的作用（9）。叶下珠、虎扙二味中药是近年来报道的最具有实效的抗炎保肝、抗肝纤维化和抗病毒作用的药物。诸药配合，共奏活血软坚、益气健脾及调节免疫、抑制病毒及抗炎保肝、抗纤维化之功用。

本研究证实蒂红软肝胶囊能较好的改善CHB患者的临床症状与体征，促进肝脏功能恢复，并有明显地降解肝纤维化及抗炎保肝、抑制HBV**等作用，且无明显不良反应。更基于联合核苷（酸）炎抗HBV药物阿德福韦脂，使其进一步增强CHB患者的抗HBV及抗纤维化的疗效。蒂红软肝胶囊联合阿德福韦脂的临床近期与远期疗效均高于单用阿德福韦脂。值此报道，愿与广大同仁商確。

参考文献

（1）中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会·病毒性肝炎诊断标准·中西医结合肝病杂志，2001，11（1）：56-60

（2）中国中西医结合学会肝病专业委员会·肝纤维化中西医结合诊疗指南·中西医结合肝病杂志，2006，16（5）：316-320

（3）-（4）中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会·慢性乙型肝炎防止指南（2010版），临床肝胆病杂志，2011，27（1）：I-XII

（5）田贤江，王文香，吴敦煌，等·阿德福韦脂联合复方鳖甲软肝片治疗肝纤维化临床观察·中西医结合肝病杂志，2008，18（6）336-338

（6）中华中医药学会内科肝胆病学组，世界中医药联合会肝病专业委员会，中国中西医结合学会肝病分组·慢性乙型肝炎中医诊疗专家共识（2012年1月），临床肝胆病杂志，2012，28（3）164-168

（7）丁诗正，骆传佳，张自富，等·软肝健脾丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究·中西医结合肝病杂志，2011，21（6）337-339

（8）施杞，李仪奎。现代中医药研究学·上海中医药大学出版社，1995，159-162

（9）蔡光先，杨运高。肝胆病特色方药·人民卫生出版福，2006，第一版，363-36