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抗菌药物是临床应用最广泛的药物,妊娠期妇女患细菌感染性疾病需要用抗菌药物时,要求临床医师既要掌握药物的作用原理、抗菌谱、用量、毒副作用,也要熟悉这些药物对胎儿是否有影响,以及影响的程度、时期,既要达到治愈疾病的目的,还要在最大程度上减少对胎儿的影响。
根据美国药物和食品管理局(FDA)颁布的药物对胎儿的危险性而进行危害等级(即 A、B、C、D、X 级)的分类表,分级标准如下:
A 级:在有对照组的研究中,妊娠 3 个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象(并且也没有对其后 6 个月的危害性证据),可能对胎儿的影响甚微。
B 级:在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用,这些副作用并未在妊娠 3 个月的妇女中得到证实(也没有在其后 6 个月内的危害性证据)。
C 级:在动物的研究证明它有对胎儿的副作用(致畸或杀死胚胎),但未在对照组的妇女进行研究,或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后,方可应用。
D 级:有对胎儿危害性的明确证据。尽管有危害性,但孕妇用药后有绝对的好处,如孕妇有严重疾病或受到死亡威胁急需用药时,可考虑应用。
X 级:在动物或人的研究表明它可使胎儿异常,或根据经验认为在人,或在人及在动物,是有危害性的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。
下面就临床常见的抗菌药物探讨妊娠期抗生素的合理选用。
一、妊娠期可选用的抗菌药物
1. 青霉素类
属于 B 类药物,在妊娠期使用较为安全,鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大,孕妇的血药浓度往往较低,可考虑适当增加剂量。
青霉素类药物杀菌原理是阻碍细菌细胞壁的合成,哺乳类动物无细胞壁,故该类抗生素对人体毒性最小,不致胎儿畸形。但其缺点是抗菌谱较窄,对细菌产生的β-内酰胺酶不稳定,易产生耐药性,对酸不稳定,不能口服,易出现过敏反应。
半合成、复合青霉素类制剂已从多方面弥补了这些缺点,既耐酸或耐酶又为广谱抗生素,还不易产生过敏反应。虽然每一种制剂的抗菌谱有所不同,但共同点是无致畸胎作用。该类药物妊娠全过程可予应用。如注射用青霉素钠、口服阿莫灵胶囊等。
2. 头孢类菌素
除拉氧头孢被列入 C 类外,大部分头孢菌素属于 B 类,在妊娠期使用较为安全,但头孢哌酮、头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链,可降低凝血酶原,在动物实验中还有睾丸毒性作用,应慎用。
头孢菌素与青霉素类极为相似,对母体及胎儿的影响也比较小。比青霉素类更为优越的是其抗菌谱广,对酸及各种细菌产生的β-内酰胺酶稳定,过敏反应发生率低。
第一代头孢菌素有一定的肾毒性,第二代肾毒性较低,第三代对肾脏已基本无毒性,孕妇怀孕全过程可予应用。如头孢哌酮钠、头孢他啶钠等。
3. 大环内酯类(红霉素酯化物除外)
红霉素、螺旋霉素、交沙霉素等,其作用机制是阻碍细菌蛋白质合成,抗菌谱与青霉素相似,主要用于耐药性金葡菌、溶血性链球菌及弓形体感染。对孕妇及胎儿的毒性很小,是妊娠期可安全使用的一类药物,可用于青霉素过敏的患者,红霉素可代替青霉素治疗孕期淋病或梅毒。
对青霉素过敏合并呼吸道感染的孕妇可首选此类药物,如阿奇霉素。
二、妊娠期慎用的抗菌药物
1. 氯霉素类
可通过胎盘在胎儿体内蓄积,因胎儿肝脏中缺乏葡萄糖醛酸转移酶,故对此类药物的解毒功能受到影响;孕后期用药新生儿出生后可出现呕吐、厌食、腹胀,最终可导致循环衰竭,称为“灰婴综合征”,故孕早、中期慎用,孕晚期禁用。
2. 喹诺酮类
毒性低,无致畸致突变作用,但可引起年幼动物的关节病变,影响软骨发育;对神经精神方面也有影响,故妊娠期避免应用。如氟哌酸、环丙沙星等。
3. 磺胺药
该类药物可通过胎盘进入胎体,与胎儿血中胆红素竞争血浆蛋白的结合部位,使血浆游离型胆红素增高,血浆游离型胆红素为脂溶性胆红素,可渗入血脑屏障,致胎儿脑损伤或出生后新生儿核黄疸,故妊娠期避免应用。如磺胺嘧啶、复方新诺明等。
三、妊娠期禁用的药物
1. 氨基糖甙类
有耳、肾毒性,肾清除能力差,药物浓度个体差异大,易致血药浓度升高;内耳淋巴液中药物浓度高。婴儿出现听力障碍主要与用药量有关,与妊娠月份的关系不大,但其发生率为 3%~11%。该类药物妊娠全过程避免应用。如链霉素、卡那霉素等。
2. 四环素类
是典型的致胎儿畸形药物。孕早期使用可致胎儿四肢发育不良和短肢畸形;孕中期致牙蕾发育不良,先天性白内障;孕后期引起孕妇肝功能衰竭,故整个孕期应禁用四环素类抗生素。如四环素、土霉素等。
3. 红霉素酯化物
可导致孕妇肝内胆汁淤积症和肝实质损害,引起转氨酶升高、肝肿大及阻塞性黄疸等,其发生率高达 40%,这可能与酯化物的高敏反应有关,该类药物妊娠全过程避免应用。如依托红霉素(无味红霉素)、琥乙红霉素等。
此外,不同妊娠时期对药物反应的也不同。1 个月内存在“全”或“无”现象,抗生素选择不当可直接导致流产。1-3 个月内主要影响器官和系统发育,造成畸形。3 个月后可影响牙、神经系统、女性生殖系统功能。妊娠中晚期药物的不良影响主要表现为发育迟缓和功能紊乱。
故选择药物时应同时考虑妊娠时期。
妊娠早期避免应用:甲硝唑、甲氧苄啶 (TMP)、乙胺丁醇、利福平。
妊娠后期避免应用:磺胺药、氯霉素。
妊娠全过程避免应用:四环素类、红霉素酪化物、喹诺酮类、万古霉素、磺胺类。
附表:抗生素对胎儿的影响
药物类别 / 可能产生的不良影响 / 药物分类
青霉素类:未发现,B;
头孢菌素类(第三代):非发现,B;
大环内酯类:未发现,B;
抗厌氧菌及抗滴虫药:缺乏资料证明,B;
氯霉素类:灰婴综合征、血小板减少、肝损害、肢体畸形,C;
喹诺酮类:缺乏资料证实,C;
磺胺类:溶血、黄疸,C;
氨基苷类:听神经毒性、先天性耳聋,D;
四环素类:骨骼牙齿发育异常,D;
多肽类:对听力、肾脏和神经系统有毒性,D。
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