舒尼替尼单药维持或为小细胞肺癌有效方案

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    至少15个关于VEGF/VEGFR的II期或III期的SCLC研究经过分析统计后，有部分研究显示出舒尼替尼有单药的治疗能力。目前关于贝伐单抗的研究比较多，一个关于贝伐单抗用于先前的未经治疗的广泛期SCLC的研究（SALUTE），将贝伐单抗加入到EP化疗的随机II期临床试验，表现了更好的PFS、更高的反应性，也更高的毒性，但与靶向制剂相比并没有更高的存活率。

    一个关于法国团体间的IFCT-0802随机II期/III期试验向我们解释了以下事实：将贝伐单抗加入到EP来治疗ES-SCLC,疗效并无提升，而且该项试验已经中止。一个来自意大利肿瘤学组织的相似临床试验正在进行，但结果还未最终确定。阿柏西普是一种可溶的VEGF受体，它曾被SWOG在一个随机II期试验中研究，并且显示其能将无恶化存活期提升3个月，但合用二线药拓扑替康并不能提升存活率，且毒性有所提升。

    NCIC的临床试验研究组进行了以下研究：在初步化疗后，将凡德他尼的维持治疗（每日300毫克）应用在局限和广泛的SCLC病人中，这些病人有着稳定和可响应的病症。这项研究的结果总体上是阴性的，但亚组的分析结果显示对于那些局限的SCLC患者而言，该项治疗有益处。Sanborn等人最近公布了胡希尔肿瘤学组织试验LUN06-113的结果。这是一项检测更低剂量的凡德他尼（每天100毫克）与EP合用于74名ES-SCLC患者但没有采取凡德他尼的维持治疗的随机II期试验。在反应率、恶化时间和存活率方面并无统计学上的提高，但从这项阴性结果的试验中所得存活率数据与先前CALGB所得的结果相似，中位存活期从治疗开始的9.2个月（EP组）到13.2个月（凡德他尼/EP组）[HR, 0.797; 95% CI, 0.443 to 1.435; P = .458].

    医学史普遍认为，SCLC被认为是一种有多种共存基因异常情况，但表型统一的疾病。因此，相比起NSCLC而言，在SCLC中识别特异的癌基因成瘾性被认为是一项关键的挑战。TP53和RB1的广泛失活、MYC的扩大效应、多种蛋白质（包括VEGF、表皮生长因子受体和KIT）的高度表达得到了很好的描述。进一步的基因排序使我们识别出低频段额外的畸变，以及一些SCLC独有的畸变和部分在鳞状细胞肿瘤和腺癌中发现的畸变。这包含了PTEN突变；FGFR1,SOX2和EGFR扩大化反应；一个新颖的RLF-MYC1融合体；组蛋白基因修饰改变（KRAS,BRAF,MET,FGFR2,JAK3,PIK3CA）等等。我们应该继续认为SCLC是一个单一的实体，或是我们已经做好准备将其分割并逐一解决？

    Ready等人提议实行第二个关于存活率的更大型的随机II期试验作为主要终点。但是考虑到在初始试验中样本量较小的情况，这样的设计是否足够适当？又或者我们是否应该进一步开展具有足够检验效能的III期试验来准确回答以下的问题：舒尼替尼的维持治疗是否能提升存活率？我们应该只研究ES-SCLC（成功的障碍较低），还是在研究中包括有局限期和广泛期，以增加参加试验的相关人群并加速增长的过程？考虑到半数病人使用舒尼替尼需减量，下一项试验是否应该使用每天25毫克，而不是37.5毫克？尽管2种剂量治疗SCLC时都能监测到单药治疗的能力，但是减低剂量可能存在降低效能的风险，这一点已经在萨力多胺和西地尼布的相关试验中观察得出。为了研究舒尼替尼潜在的作用位点，研究人群是否需要增加？哪个位点与SCLC最为相关，而且舒尼替尼是不是最佳用药？正如CALGB-30504试验并没提及到生物标记物的数据，这不能帮助我们回答以下问题：哪些生物标记物是日后进一步研究的最佳候选？病人的选择是否应该通过肿瘤的VEGF或其他蛋白表达，基因改变或其他舒尼替尼益处的潜在标识（例如基因多态性或肿瘤微RNA水平）？

    SCLC的药物发展面临很大的挑战——研发过程受阻会引致资金和研究热情的缺失，而且疾病快速的进展过程会让极少的病人能符合条件参与临床试验。当前有将近100种针对肺癌的药物正处于发展阶段，但只有很少的一部分与SCLC有关。这其中包含了免疫系统反制点抑制剂、极光激酶抑制剂、癌症疫苗、替莫唑胺维持治疗和VEGF/VEGFR抑制剂。研究联盟成功完成了一个有挑战的II期试验，向我们揭示了一个关于舒尼替尼治疗益处的明确信号。他们应该继续进行下一项更大型的研究吗？基于II期试验阳性结果，进行III期试验成功的几率估计为28%.舒尼替尼将会成为SCLC治疗的下一个飞跃还只是另一条死胡同？只有一种方法去发现。