儿童社区获得性肺炎常见细菌病原的近年变化

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儿童社区获得性肺炎常见细菌病原的近年变化
    社区获得性肺炎(CAP)是指在医院外罹患的感染性肺部炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎。既往国内外的资料均表明肺炎链球菌、流感嗜血杆菌是儿童CAP的主要细菌病原。但近年来，随着抗生素的广泛应用，CAP的细菌病因学发生了一些变化。肺炎链球菌感染虽依然为主要病因，但侵袭性肺链引起的重症肺炎和坏死性肺炎(necrotizing pneumonia)增多，社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(community-associated methicil．1in—resistant staphylococcus aureus，CA-MRSA)感染病例也日渐增多，革兰阴性杆菌如铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌致CAP的发病率也有增加趋势。病因学变化也使肺炎的临床表现及治疗发生变化。本文就近年来儿童CAP常见细菌病原的变化情况作简要介绍。
    1 肺炎链球茵
    肺炎链球菌(SP)是一种革兰阳性菌，1881年由美国的史丹伯格和法国的巴斯德各自分离出来。肺炎链球菌是寄居在口腔及鼻咽部的正常菌群，当人体免疫力降低时，sP就会趁虚而入，导致不同种类的疾病。肺炎链球菌一直是引起儿童CAP的主要病原。近年来，其发病比例有所下降，但耐药肺炎链球菌比例有增高，目前依然是CAP最主要的病原菌。肺炎链球菌性除引起肺炎外，还可由感染部位侵入血液，引起脓胸、败血症、脑膜炎、骨髓炎等全身感染，即所谓“侵袭性肺炎链球菌性疾病”。
    既往青霉素一直作为治疗肺炎链球菌的首选药物，但近年来世界各地肺炎链球菌对青霉素、红霉索、阿奇霉素的耐药率不断上升。由于肺炎链球菌耐药的发生机制主要是PBP发生改变，使肺炎链球菌的高耐药株对广谱头孢菌素如头孢塞肟、头孢曲松亦同时耐药，并且有逐年上升趋势。因此其治疗也发生了变化。
    肺炎链球菌肺炎的严重并发症为坏死性肺炎(NP)、肺脓肿及脓胸。近年来，国内外均报道肺炎链球菌坏死性肺炎病例较以往增加，引起了学者关注。坏死性肺炎定义尚不明确，有临床学者将直径小于2 cm的多发肺内脓腔病变定义为NP。坏死性肺炎病理变化过程与肺脓肿相同，可发展为肺脓肿。肺炎链球菌并不产生坏死毒素，其导致NP的机制尚不明确。目前认为可能与肺炎链球菌的血清型有关，某些血清型肺炎链球菌可引起组织坏死，如国外有研究发现肺炎链球菌坏死性肺炎的发生与血清型3、19A型感染有关。也有研究认为坏死性肺炎与肺炎链球菌耐药后毒力改变或肺梗死引起的肺坏疽有关。
    儿童肺炎链球菌NP病例特征性临床表现报道较少．其表现主要有：大多为3岁以下婴幼儿，起病无特征性；发热较常见，发热时间较普通肺炎时间长；肺部有固定性湿性哕音；初期胸x线片或cT表现为大叶肺实变；约在病程1--2周肺实变区域出现多发的小空洞并脓胸。炎性指标如外周血白细胞和中性粒细胞分类明显升高，CRP明显升高，甚者可超过100mg／L；痰液、胸腔积液涂片和(或)培养可找见肺炎链球菌，一些病例血培养阳性，胸腔积液常规检查为脓胸表现。初期胸x线胸片或CT表现为大叶肺实变，后期可以有肺大泡或气胸、脓气胸形成，部分病例发生支气管胸膜瘘。
    治疗方面，首先应合理选择抗生素治疗。由于引起坏死性肺炎的肺炎链球茵多为青霉素高耐药菌株(PRSP)，对糖肽类抗生素如万古霉素、***拉宁以及利奈唑胺等敏感，治疗上多选择万古霉素或利奈唑胺，对于第3代头孢菌素敏感者，可选用头孢曲松或头孢噻肟。由于利奈唑胺的应用不受。肾功能不全的限制以及其在肺上皮衬液中高浓度的优势，对于重症尤其是合并脓毒症者或难治性病例，可选用此药；在重症感染患儿可短期大剂量静脉使用丙种球蛋白治疗；另外，肺炎链球菌NP常与脓胸同时存在，易并发肺大泡、支气管肺胸膜瘘等，因此常需要胸腔引流等侵人性治疗措施和外科手术治疗。
    2 A组链球菌肺炎
    A族链球菌(GAS)是儿童时期主要致病菌之一。通常有溶血，又称为A族B-溶血性链球菌。儿童GAS感染最多见为急性咽扁桃体炎，其次为猩红热和皮肤感染(如脓疱疮)，严重全身侵袭性感染还可引起败血症、急性坏死性筋膜炎等。
    由A族链球菌引起的CAP并不多见，但其症状要比肺炎链球菌肺炎重，住院治疗时间也较长，值得警惕。国外报道1例7岁A族链球菌CAP患儿，病情迅速进展至败血症、呼吸衰竭直至死亡；血液和胸腔积液培养分离出A族链球菌；尸检肉眼可见肺组织失去正常结构；光镜下见严重水肿、出血，大量炎症细胞浸润和坏死。另1例重症患者，在经过住院2周治疗后，于出院后3周获得康复。治疗成功关键是及早诊断和正确应用抗生素。抗生素的选择包括第三代头孢菌素(如头孢曲松)、左氧氟沙星、克林霉素，一般主张联合用药，足量，足疗程。静脉用免疫球蛋白可通过降低B-溶血性链球菌超抗原**T细胞释放细胞因子的活性，有一定疗效。
    3 社区相关性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌肺炎
    耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)是指对甲氧西林、苯唑西林、头孢拉定耐药或Mec基因阳性的金黄色葡萄球菌(金葡菌)。金黄色葡萄球菌能产生多种毒素和酶，如溶血素、葡萄球菌激酶、凝固酶等，可引起皮肤、软组织、血流以及骨关节感染，同时也是儿童肺炎的重要病原菌之一。MRSA是HAP重要病原体，但近年来，许多国家出现儿童MRSA导致的CAP肺炎病。如1999年美国明尼苏达州和北达科他州农村，有4例儿童死于CA-MRSA感染，其中3例有坏死性肺炎和脓胸表现。2006年12月至2007年1月美国CDC收到了10例关于MRAS相关性社区获得性肺炎的报告。从临床角度出发，可以将MRSA感染区分为医院获得性MRSA(HA-MRSA)和社区获得性MRSA(CA-MRSA)。
    目前，CA-MRSA已逐渐取代CA-MSSA成为CAP的主要病原菌。由于cA-MRSA肺炎会侵袭引起坏死性肺炎、脓胸及脓毒症，严重威胁患儿生命，已引起医务人员的重视。
    CA-MRSA的致病机制：MRSA对甲氧西林的耐药性主要来源于mecA及其产物青霉素结合蛋白2a(PBP-2a)。PBPs是细菌细胞壁主要结构成分黏肽合成过程中所必需的转肽酶，MRSA产生的PBP-2a，对B-内酰胺类抗生素亲和力很低，因而很少或不被该类抗生素结合，当B-内酰胺类抗生素破坏高亲和力PBPs时，PBP-2a仍能维持细菌的生长和繁殖，表现出耐药性。同时，CA-MRSA携带的pvl基因可编码致病力极强的杀白细胞毒素(PVL)。PVL是一种外毒素，可破坏白细胞，并引起组织坏死，在严重坏死性肺炎的致病过程中起重要作用。但有一些CA-MRSA菌株不含PVL，故推测CA-MRSA的严重感染尚有其他外毒素参与，需要进一步研究。
    MRSA在自然界普遍存在，感染时可仅引起轻微皮肤病变，在机体抵抗力低下时也可引起威及生命的坏死性肺炎和脓毒症。突出表现为皮肤和软组织感染，包括毛囊炎、脓疱疮、脓疖、蜂窝织炎、深部脓肿。重症病例可有多部位受累，包括坏死性肺炎伴脓胸、骨髓炎、脓毒性关节炎、皮肤、心内膜炎。根据2008年英国cA-MRSA感染的诊疗指南，感染CA-MRSA的危险因素为：<2岁儿童，运动员(主要指从事接触运动者)，静脉药瘾者，***性恋者，部队人员，监狱、避难所居住者，兽医，饲养宠物者及养猪人员，流感后疾病和(或)重症肺炎、反复发作性皮肤软组织感染患者，近期有cA-MRSA感染或定植者，过去1年内应用抗菌药物，尤其是喹诺酮类或大环内酯类抗菌药物者。虽然CA-MRSA主要引起皮肤和软组织感染，但也可成为严重肺炎的病原体。当存在上述危险因素患者出现已下情况时，应考虑CA-MRSA肺炎：(1)高热、咳嗽，可出现痰中带血或咯血；同时出现脓毒血症表现如明显中毒症状，呼吸增快、心律增快。(2)C反应蛋白增高，外周血白细胞总数可减少。
    (3)胸部影像学表现为多叶肺泡浸润或高密度实变，迅速出现空腔和脓胸或脓气胸。
    由于MRSA是一组对甲氧西林及所有头孢菌素和碳青霉烯类、青霉素+青霉素酶抑制剂类抗生素等耐药的葡萄球菌。流行病学显示目前CA-MRSA对万古霉素、***拉宁、利奈唑胺敏感，也可能对其他非B内酰胺类药物敏感，如复方磺胺、四环素类、利福平、克林霉素和夫西地酸等。根据美国感染病学会耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗指南可以选用：    (1)万古霉素：15 mg／kg，静滴，每6 h给药1次；
    (2)克林霉素：10--13 mg／kg，口服或静滴，每6～8h给药1次[不超过40 mg／(kg·d)]；
    (3)利奈唑胺：10 mg／kg，口服或静滴，每8 h给药1次(每次不超过600mg)。合并脓毒症休克者，应联合用药，如利奈唑胺+克林霉素+利福平。联合使用利奈唑胺和克林霉素可抑制MRSA的功能性70S起始复合体形成，从而抑制细菌移位和蛋白合成，抑制PVL和其他毒素产生，对于治疗严重的CA-MRSA感染非常重要，因此对于严重脓毒症和坏死性肺炎，目前主张使用抑制蛋白合成的抗生素利奈唑胺和克林霉素。
    4 革兰阴性杆菌肺炎
    革兰阴性杆菌是医院获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎及医疗相关性肺炎的主要致病菌。但近年来的报道显示，革兰阴性杆菌在CAP的感染率也呈上升趋势。产超广谱p-内酰胺酶的革兰阴性菌日趋增多，对抗菌药物的耐药率也呈逐年上升趋势。引起CAP的革兰阴性杆菌肺炎细菌除常见的流感嗜血杆菌外，杆菌科细菌和非发酵革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌引起的CAP有增多趋势。革兰阴性杆菌肺炎的临床表现与其他细菌性肺炎难以区别，诊断主要靠气管吸出物、血液和胸腔积液培养。但不同的肺炎也有不同的临床特点，如：铜绿假单胞菌肺炎患儿可急性起病，呈快速进展，中毒症状重，咳嗽，呼吸困难，可咯血，咳黄绿色痰液，胸片可见肺脓肿；亦可呈亚急性，表现为亚急性呼吸系症状、体重减轻、不适，这些患儿没有菌血症，仅痰培养阳性提示PA感染。克雷伯杆菌肺炎多见于2岁以下患儿。起病急骤，均可有咳嗽，患儿伴消化道症状。患儿有发热，病情进展快，可使肺泡迅速破坏，形成空洞。而大肠埃希菌肺炎多见于新生儿和小婴儿，肺炎常为全身败血症的一部分，中毒症状重，很少有肺脓肿形成。革兰阴性杆菌大多为条件致病菌，好发于免疫功能低下者(如婴幼儿、粒细胞减少及营养不良等)或呼吸道解剖结构不完善者(如支气管软化、支气管扩张、支气管发育不良等)。临床上如遇到年龄小、发育差、起病急骤、咳嗽重、进展快的患儿要注意本病的存在，在选用抗生素时要尽量兼顾到革兰阴性杆菌。
    革兰阴性杆菌的耐药率已明显升高，主要表现为多药耐药菌株增多，对三代头孢菌素耐药性升高，对四代头孢菌素、B-内酰胺酶抑制剂复合物耐药性也呈升高趋势。治疗上要重视抗生素的选择。原则上，对敏感菌可以根据药敏结果选择3代或2代头孢菌素。如为产ESBLs，对3--4代头孢菌素也耐药，可以选择碳青霉烯类抗生素。目前临床经验认为：头孢他啶是所有抗假单胞菌的头孢菌素中最有活性和杀菌能力的；亚胺培南在体外有很好的抗假单胞菌活性；美罗培南对PA活性比亚胺培南更好，且可大剂量使用，但在治疗过程中仍会出现耐药性；哌拉西林／他唑巴坦处于中间地位。肺炎克雷伯菌对三代头孢菌素耐药性升高，对四代头孢菌素、B-内酰胺酶抑制剂复合物耐药性也呈升高趋势。对重症感染可采用B-内酰胺类抗生索与氨基糖苷类联合使用，或单用第三代头孢菌素包括头孢噻肟、头孢哌酮、头孢曲松等。对多重耐药菌感染及难治性感染，除第三代头孢菌素外，也可试用亚胺培南或氨曲南等。另外，革兰阴性杆菌易产生生物被膜，对抗生素产生耐药性，影响临床疗效。将3代头孢或碳青霉烯类药物与大环内酯类药物合用，可减少生物被膜，缩短病程。
赵德育．秦厚兵   作者单位：南京医科大学附属南京儿童医院呼吸科，南京210008
    电子信箱：zhaodeyu988@126．corn
中国实用儿科杂志2012.4