美国两研究团体在前列腺癌研究中的突破性成果

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前列腺癌是男性生殖系最常见的恶性肿瘤，据报道仅次于肺癌，在男性是癌症死亡的第二位。近期来自美国的两个研究团体在前列腺癌研究中取得了突破性的成果。
前列腺癌发病随年龄而增长，其发病率有明显的地区差异，欧美地区较高。根据世界卫生组织的数据，每年有近百万人被诊断为前列腺癌患者，是男性中第二常见的癌症。虽然前列腺癌的高发区主要在西方发达国家，但是近些年来，在包括中国在内的发展中国家和地区前列腺癌的发病率也有逐年上升之势。
在第一篇文章中，来自密歇根大学医学院，加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员发现了一种能区分具有不同前列腺癌风险的男性患者的新尿液检测方法，这为探测前列腺癌高风险提供了一种精确检测方法，也说明了“个性化”医疗的可能。这一研究成果公布在《Science-TranslationalMedicine》杂志上。
文章的通讯作者是密歇根大学病病理系教授，病理信息研究中心主任，癌症生物信息研究中心主任，首席科学家ArulMChinnaiyan教授，Chinnaiyan教授2005年就曾证实在前列腺癌中两个***的基因融合在一起，形成了新的融合基因，这一成果发表在Science杂志上，被认为是一个具有里程碑意义的发现。
PSA血清值目前在美国被视为前列腺癌筛检的标准，不过，虽然PSA筛检已经显著增加了前列腺癌的侦测，但仍有诸多缺点，比如PSA值在良性的男性也会升高，前列腺恶性病灶的专一性较差，因此需要其他专一性和敏感性较佳的检测方法。
在这篇文章中，研究人员发现具有TMPRSS2-ERG高表达水平加上前列腺特异性抗原-3或称PCA3的男性可能会罹患前列腺癌。这标志了前列腺癌检测技术的一个改进，因为目前的做法仅仅是检测血清中的PSA是否增加。但是血清PSA会在许多非癌症的情况下增高，从而导致误诊及不比要的活检。据称美国每年有超过一百万男子会做前列腺活检，其中大多数是因为其血清PSA浓度有所增加。研究人员发现，在那些已知血清PSA浓度增加的男性中，在活检之前进行TMPRSS2-ETS+PC3尿液筛检可显著地改善对癌症的预测。
研究人员利用这种新的尿液检测来筛检了1000多名男子，并根据筛检结果将这些男子分成具有不同癌症风险的部类：最低风险、中度风险及最高风险等部类。随后在最低风险、中度风险和最高风险组中进行的活检所得到的癌症诊断率分别为21%、43%和69%。这些说明这一新方法是检测前列腺癌高风险的男性患者的一种精确分析方法。
在另一篇文章中来自美国冷泉港实验室、纪念斯隆－凯特琳癌症中心（MSKCC）以及加州大学圣地亚哥分校等处的研究人员证实两个重要的肿瘤抑制基因PTEN和PHLPP1突变与前列腺癌的发展及不良预后密切相关。相关研究成果发表在8月16日的《Cancercell》杂志上。
PTEN基因是近年来发现的一种抑癌基因，该基因的突变、失活与多种肿瘤的发生发展密切相关。研究表明在近一半的前列腺癌患者中均存在PTEN基因突变。冷泉港实验室的助理教授LloydTrotman在过去的研究中发现不同于其他大多数抑癌基因，PTEN基因单拷贝缺失可导致肿瘤形成，双拷贝缺失则会启动细胞进入衰老程序。当细胞发生PTEN基因双拷贝缺失时，只有同时发生另一个抑癌基因p53突变，细胞才能突破这一安全机制导致前列腺癌发生。
在这篇新文章中，冷泉港实验室的研究人员进一步筛查了细胞中与可能PTEN基因协同作用导致前列腺癌恶化的基因。
过去的研究证实PTEN蛋白可通过对原癌基因编码蛋白AKT的磷酸化作用来抑制前列腺癌细胞增殖。近期亦有研究报道PHLPP1也是AKT的活性抑制子。基于这些研究发现，冷泉港的研究人员将研究焦点集中到了PHLPP1基因上。研究人员随后证实在前列腺癌中PHLPP1也可发挥重要的抑癌作用。Phlpp1基因双拷贝缺失的小鼠形成了前列腺癌前病变。
当研究人员成功地构建出Pten和Phlpp1双基因缺陷小鼠时，借助这一模型小鼠研究人员清楚地解开了PTEN和PHLPP1之间的关系。他们证实PTEN和PHLPP1双基因缺失可导致Akt活性过度激活，进而激活p53介导的安全机制诱导细胞进入衰老程序。尽管这一反应延迟了疾病的发展，然而通过自发性灭活p53细胞最终将突破这一安全机制导致前列腺癌恶化。
在随后对前列腺癌患者的样品分析中，研究人员发现所有的原发性前列腺癌样品均没有PHLPP1和PTEN双重缺失，而在转移性肿瘤中却存在这两个基因的高频率双重缺失。从而验证了在小鼠模型中的研究发现。
新研究证实了PTEN和PHLPP1抑癌基因突变与前列腺癌恶化之间存在着密切的联系，这一发现为确定前列腺癌患者的临床分级，判断治疗预后提供了重要的指标，并为开发出新型的个体化的治疗药物及策略指明了方向。
参考文献：
UrineTMPRSS2:ERGFusionTransc**tStratifiesProstateCancerRiskinMenwithElevatedSerumPSASciTranslMed3August2011:Vol.3,Issue94,p.94ra72DOI:10.1126/scitranslmed.3001970
IdentificationofPHLPP1asaTumorSuppressorRevealstheRoleofFeedbackActivationinPTEN-MutantProstateCancerProgression.CancerCell,Volume20,Issue2,173-186,16August2011

神**号

学习了，新的理论知识，谢谢