华法林相关肾病，华法林过度抗凝“肾伤不起”

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一篇发表在《国际肾脏病》杂志上的研究提出了一个全新的概念——“华法林相关肾病”（Warfarin-related nephropathy,WRN）。美国俄亥俄州立大学Brodsky 教授的研究团队通过对使用华法林抗凝治疗的患者进行回顾性分析，发现过度抗凝的患者在治疗过程中出现急性肾功能下降，并且在慢性肾脏病（CKD） 人群中，WRN 的风险更大，而且受累者的1 年死亡率也明显升高。（KidneyInternational.2011,80:181）

　　该研究将“华法林相关肾病”定义为“使用华法林的情况下，在出现过度抗凝（INR>3）1 周以内， 血肌酐（SCr） 升高0.3mg/dl 以上，且不伴出血”。研究者观察分析了4006 名至少有一次INR>3 记录的华法林使用者，WRN 患者和非WRN 患者的INR 和SCr 水平变化情况见右图。这些患者中有20.5% 发生WRN，CKD 组的发生率高于非CKD 组（33.0% vs. 16.5%）。研究还发现，WRN 患者1 年死亡率高达31.1%，而未出现WRN者的死亡率仅为18.9%，前者死亡风险增高65%。

　　虽然该研究缺乏患者个体化的临床评估，但上述研究结果仍提示临床医生，WRN 在使用华法林的高危患者中并不少见，并且作为死亡率的影响因素，应引起关注。

　　同期述评

　　Dana V. Rizk 、David G. Warnock

　　美国Alabama 大学医学系肾脏病研究所

　　横断面队列研究分析显示，CKD患者的房颤患病率高达18%； 在>70 岁的老年患者中，房颤患病率超25%； 终末期肾病患者更是如此， 这类患者的房颤的患病率比一般人群高2~3 倍。近期有研究发现， 合并终末期肾病的房颤患者应用华法林会增加卒中风险主要是因为华法林剂量过大或过度抗凝所致。因此，在临床实践中，医生应高度重视CKD 患者高发房颤所带来风险以及应用华法林过程中的相关风险。

　　Brodsky 等发现了CKD 患者应用华法林的另一潜在的严重并发症——WRN。华法林除了恶化肾脏病变进展，还会导致死亡风险增加。美国有数以百万计的患者在使用华法林，WRN 将是一个巨大的公共健康问题。该研究结果提示临床医生应该警惕在过度抗凝的情况下出现血肌酐水平升高的情况，这是CKD 患者肾功能进一步损害和恶化的征象。

　　有关WRN 的临床特点以及危险因素还有待今后的研究去证实。要明确WRN 的发生率以及主要危险因素，也需进一步采用临床诊断标准去定义WRN，目前对WRN 的认识也仅是基于接受华法林治疗的高危险患者的病理学结果。

　　专家连线

　　规避华法林相关肾病需从监测INR 和干预风险入手

　　付平 教授 四川大学华西医院肾内科

　　关于华法林和慢性肾脏病的相互影响，现有的研究多数着眼于华法林在终末期肾病和血液透析患者中的应用，更多关心药物的抗凝效果和出血风险。

　　本研究提出WRN，是将早中期CKD 患者作为研究对象，探讨了华法林对肾脏本身的影响。华法林在CKD中的应用主要是基于合并的心血管血栓性疾病的抗凝需要，但也有学者发现糖尿病肾病患者给予小剂量华法林，可能为治疗带来益处。 Gas 6 是新近发现的一类新的生长因子，属维生素K 依赖的蛋白质，华法林可通过减少Gas6 的作用继而抑制肾组织增生。因此，合理应用华法林对缓解CKD 的病理改变具有潜在价值。但需注意，若不严格控制华法林治疗窗，则可能出现不良反应。从Brodsky 等的研究中可看出，INR>3 是诱发WRN 的先决条件。统计学分析也显示，在所有患者中，WRN 组的INR要高于非WRN 组。因此，避免华法林过度抗凝或可预防WRN。

　　CKD 病理特点会促发WRN

　　华法林的药代动力学特点显示，药物几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物仅有微弱的抗凝作用，主要经肾脏排泄。因此，理论上讲，肾功能不全患者不必调整华法林的剂量。然而Limd 等于2009 年发表在《美国肾脏病学会杂志》上的一项研究却显示，肾功能亦对华法林的抗凝效果产生影响，与轻中度CKD 患者相比，肾功能严重受损患者所需的华法林剂量更小，更不易将INR值控制在理想范围，时常发生过度抗凝（INR>4），各类出血事件发生率更高。造成这一结果的原因，可能与肾功能受损情况下许多药物的非肾清除途径和经肝脏代谢药物的生物利用度受到影响有关，而相关的动物实验也证实了CKD 使肝脏细胞色素P450 的代谢下调。因此，CKD 疾病本身的病理生理特点为WRN的发生提供了一定基础。在Brodsky 的研究中，即便校正年龄、糖尿病、高血压、心血管病等混杂因素后，CKD 仍是WRN 的***影响因素。

　　WRN 多见于有AKI 危险因素者

　　另外，患者合并的其他过度抗凝的易感因素也不容忽视。Gage 等的研究认为，对于60 岁以上的老人，年龄每增加10 岁，华法林剂量应降低8%。对于肝功能低下的患者，维生素K 依赖性凝血因子生成减少，华法林作用增强。而慢性心力衰竭的患者在病情恶化伴有肝充血或水肿时，对华法林的药效反应也可能会增强。

　　据Brodsky 等观察，WRN 多发生在使用华法林的早期，受累者多具有数种AKI 的危险因素（如老龄、糖尿病等），而且在抗凝状态下，肾活检难以实施，使得WRN 的诊断缺乏病理支持，容易被误诊或漏诊。虽然肾小球出血被认为与WRN 相关，但目前的研究结果显示，尿检中的血尿程度在INR>3 后发生变化的患者比例，WRN 组和非WRN 组没有明显差异。WRN 使原有的CKD 进展速度加快，但SCr 升高的程度与INR值无明显相关。在急性肾损伤出现3 个月后，WRN 组的平均SCr 仍高于非WRN 组。因此，要预防WRN，关键的是要注意监测INR 值，避免使用可能影响华法林抗凝效果的药物，维持稳定的饮食，从而防止发生过度抗凝。他汀等可降低肾小球毛细血管通透性的药物可能对预防WRN 有一定好处，但目前仍缺乏相关的循证医学证据。

　　当前医务工作者对WRN 的认识还非常粗浅，临床上缺乏有效的诊断和评估体系，发病机制尚有诸多问题亟待解决。比如，过度抗凝是否是WRN 发生的决定因素？除肾小球出血导致肾小管阻塞以外，是否存在其他的致病机制？疾病的长期预后和治疗方法等也有待大样本的前瞻性随机对照试验来阐明。在CKD等高危人群中，WRN 也许是华法林治疗的一项常见并发症。用药过程中应密切监测INR，及时调整药物剂量，每次增减剂量的幅度不宜太大，同时积极处理合并的高血压、糖尿病、心血管病等AKI危险因素，定期监测肾功能的变化。

b****4

该疾病目前我在临床上还没有遇到，可能用华法林的患者大多都是心血管科的病人，所以我认为我们多数会在会诊心血管科病人的时候遇到！