传统糖尿病治疗策略亟待转变——DPP-4抑制剂，糖尿病治疗的新选择

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[ADA2011]传统糖尿病治疗策略亟待转变

——DPP-4抑制剂，糖尿病治疗的新选择

综合领域  来源:国际糖尿病

内容概要：传统观念认为，良好的血糖控制是2型糖尿病治疗的首要目标。一般以改变生活方式为起始，血糖未达标时给予一种或多种口服降糖药物，仍未达标时可以加用胰岛素治疗

■ 陆菊明  中国人民[根据相关法规进行屏蔽]总医院

阶梯式降糖策略无法遏制β细胞功能衰竭

传统观念认为，良好的血糖控制是2型糖尿病治疗的首要目标。一般以改变生活方式为起始，血糖未达标时给予一种或多种口服降糖药物，仍未达标时可以加用胰岛素治疗。由于β细胞功能进行性衰竭和胰岛素抵抗是2型糖尿病的病理生理基础，而传统的策略并未充分意识到2型糖尿病是不断进展的，阶梯式降糖无法达到持久的β细胞功能的保护。在英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）中，初诊患者在疾病早期就接受积极治疗使血糖水平尽可能达标，但多数患者在10年内血糖仍逐渐恶化。糖尿病终点进展试验（ADOPT）也显示，新诊断的2型糖尿病患者采用磺脲、二甲双胍或噻唑烷二酮（TZD）类药物治疗，3?5年后均无法实现血糖达标而需改变治疗方案。

传统观念的另一误区是，糖尿病微血管并发症在糖尿病确诊10年之后才出现。然而，美国全国健康和营养调查（NHANES）显示，2型糖尿病患者在确诊之前，24%和21.5%的人就已经存在肾病和周围神经病变。因此，理想的糖尿病治疗方案应当全面纠正2型糖尿病的病理生理缺陷，从病程早期就以延缓或阻止病情进展、改善慢性并发症作为长期目标。

传统降糖药物逆转2型糖尿病进展的效果有限

各种传统口服降糖药物对胰岛功能的作用各有不同。临床使用最久的胰岛素促泌剂磺脲类药物及非胰岛素促泌剂格列奈类药物可以在短期内直接提高β细胞分泌胰岛素的能力，有效降低血糖；二甲双胍可以降低肝脏葡萄糖输出，改善外周胰岛素抵抗，在IGT患者中延缓糖尿病的进展，尤其适用于肥胖的患者；噻唑烷二酮类药物可增加外周胰岛素敏感性，减轻β细胞负荷并直接增加β细胞数量。但是，任何一种单药治疗都无法遏制β细胞功能随病情进展的衰竭。针对临床不同的个体需求，选择最合理的药物联合和治疗时机尤为关键。

肠促胰素类药物潜在延缓糖尿病进展

基于全面延缓或阻止2型糖尿病进展的治疗理念，以肠促胰素为基础的全新机制的药物成为选择之一。肠促胰素在进食**下由肠道细胞分泌，可以增加胰岛α和β细胞的葡萄糖敏感性，改善血糖水平。两种主要的肠促胰素——胰高糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）使进食**的胰岛素分泌增强，在葡萄糖稳态中发挥关键作用。2型糖尿病患者的肠促胰素作用通常受损，DPP-4抑制剂和GLP-1类似物分别通过提高内源性肠促胰素和补充外源性肠促胰素类似物而降低升高的血糖。肠促胰素通过其全新的机制，在降低血糖的同时，发挥维持胰岛β细胞数量和保护胰岛功能的潜力，持久改善血糖控制。

DPP-4抑制剂维格列汀持久、全面改善胰岛功能

DPP-4酶是一种全身份布的丝氨酸蛋白酶，它可使肠道中GLP-1和GIP两种激素裂解而快速失活。研究发现，DPP-4酶可在1~2分钟内使超过50%的循环GLP-1失活。抑制DPP-4酶可使肠促胰素活性延长，活性水平升高。维格列汀是已被广泛研究的DPP-4抑制剂。

从分子结构上看，维格列汀是可逆的DPP-4底物酶抑制剂，与DPP-4酶紧密结合，缓慢解离。这与快速结合、快速解离的竞争性酶抑制剂相比，结构更加稳定。维格列汀吸收迅速，达到最大血浆浓度的时间为1~1.5小时，食物的摄入对于维格列汀的药代动力学没有影响，绝对口服生物利用度为85%。其蛋白结合率很低（9.3%），主要经肾脏排泄，15%经粪便排泄。CYP450家族酶几乎不参与该药的代谢，所以维格列汀不与通过CYP450家族酶代谢的常用药物（如华法林、***、雷米普利、辛伐他汀、缬沙坦和苯磺酸氨氯地平）之间发生相互作用。

在动物试验中，维格列汀可以促进β细胞增殖和分化，抑制其凋亡。临床研究显示，维格列汀显著增加糖尿病患者的胰岛素曲线下面积（AUC）并降低葡萄糖AUC。Scherbaum等人在一项长达2年的临床研究中发现，维格列汀能持续改善基线血糖轻度升高（HbA1c 6.2%~7.2%）2型糖尿病患者的β细胞功能（胰岛素分泌率/ 葡萄糖浓度，ISR/G）。

值得一提的是，肠促胰素的降糖机制中除了改善β细胞功能之外，还包括调节α细胞分泌胰高糖素，这与其他传统降糖药物相比是比较独特的。空腹胰高糖素水平升高及餐后胰高糖素分泌抑制不足与胰岛β细胞功能障碍协同作用，共同导致了胰岛功能的进一步恶化。AhréB等人研究显示，在二甲双胍治疗基础上加用维格列汀治疗可抑制餐后胰高糖素分泌，从而更好地控制餐后血糖。

早期联合二甲双胍和维格列汀使糖尿病治疗获益

在最新的《中国2型糖尿病防止指南》中，新增的肠促胰素类药物DPP-4抑制剂和GLP-1类似物成为亮点。鉴于肥胖发病率的攀升，新指南推荐二甲双胍为生活方式干预基础上2型糖尿病治疗的一线用药，并推荐DPP-4抑制剂与二甲双胍联合使用。

DPP-4抑制剂与二甲双胍作用机制具有协同性，这是由于二甲双胍不仅能降低肝脏葡萄糖输出、改善胰岛素敏感性，还可增加活性GLP-1的浓度且不依赖于DPP-4酶。因此，二甲双胍联合维格列汀使活性GLP-1的水平在升高2~4倍基础上达到最大化。Bosi E等人发表于Diabetes Care的研究表明，在二甲双胍（平均剂量2.1g/d）不能控制的2型糖尿病患者中加用维格列汀可使HbA1c进一步下降1.1%（图1），β细胞功能（胰岛素分泌曲线下面积/葡萄糖曲线下面积）较二甲双胍单药治疗改善，餐后血糖水平降低更显著。Filozof C的研究显示，在低剂量二甲双胍未能控制的患者中，加用维格列汀与二甲双胍加量相比，前者降糖更有效且耐受性更好。Matthews等人开展的一项临床研究发现，二甲双胍基础上加用维格列汀治疗2年与格列美脲相比能同样有效地降低HbA1c和空腹血糖，并且无体重增加风险，低血糖发生率更低。

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综上所述，鉴于2型糖尿病复杂的病理生理学机制，起始治疗方案可能需要多药联合，尤其是机制互补的药物联合。在β细胞数目相对较多、β细胞功能还可能逆转之时，纳入保护β细胞功能的药物进行早期联合治疗更容易获得持久的血糖控制。其中，全新机制的降糖药物DPP-4抑制剂与二甲双胍早期联合治疗机制互补，有望成为2型糖尿病治疗的重要选择。

（参考文献

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