慢性乙型肝炎治疗：面临的困难和对策 （转载

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抗病抗病毒是慢性乙型肝炎的治疗的关键，a-干扰素和拉米夫定是唯一被公认的抗病毒药物。但随着临床实践的增加，抗病毒疗法遇到了不少问题，使得有效治疗发生困难。这些困难主要有：

1．华人病例a干扰素应用的价值，尚无一致看法。在白人慢性乙型肝炎感染病例, 6～12个月的a干扰素治疗可于30%的病例引起HBeAg血清转换，5%～10%的病例HBeAg阴转。对肝细胞癌的发生，a干扰素显示有一定的阻抑作用[1]。但对华人病例， a干扰素一直为世人所关注。有两份较好设计随访时间较长的研究。一份由Lin等从**报告[2]。101例慢性乙型肝炎随机分为两组，治疗结束时治疗组42%，对照组24%发生HBeAg血清转换，在随访期（1.1～11.5年）内，治疗组有56%，对照组有19%发生延迟性血清转换，肝细胞癌发生率分别为6.5%，和12%（P=0.043），显示a干扰素对慢性乙型肝炎患者有远期效果，但最显著的疗效仅见于类固醇激发病例。另一份由香港Yuen等报告[3]。对411例慢性乙型肝炎进行了长达180个月的随访。发现在4～6个月的a干扰素治疗后24个月内，HBeAg阴转率在治疗组确实高于对照组，但其后，两组之间即无明显差异；肝癌和肝硬化并发症发生率在治疗组为2.4%，对照组为0.49%，两组间差异也不具显著性。表明：(1) a干扰素对华人病例虽然有一定近期疗效,但远期疗效不理想；(2)华人病例的HBeAg血清转换主要系自发性发生,是免疫功能活化的结果,而不一定是干扰素治疗的效果；(3)干扰素对华人病例肝硬化的进展和肝癌的发生无阻抑作用。

2．拉米夫定是一有效的抗病毒药,但存在三方面的问题:①如果治疗后不能发生HBeAg血清转换,则即使治疗期间乙型肝炎病毒(HBV)DNA降至测不出的水平(斑点杂交法),停药后HBV DNA往往很快反跳[4];②用药半年以上者约有40%以上发生HBV YMDD变异,呈现耐药性,血清转氨酶可随之升高[5];③治疗后发生HBeAg血清转换、血清学和肝组织学改善的患者中,停药后约于7%～19%的病例发生急性加剧,发生所谓拉米夫定撤停后肝炎(Lamivudine withdrawal hepatitis)[6]。

3．即使HBeAg和HBsAg血清转换,仍可存在HBV持续隐袭性感染。应用灵敏的HBVDNA检测技术证明，急性乙型肝炎恢复期HBsAg转阴者中,有55%左右的患者血清中长期存在HBVDNA.有报告急性肝炎后30年肝内仍有病毒基因组[7]。HBsAg阳性慢性肝炎自发性或经抗病毒治疗HBsAg阴转的患者中,28%～94%血清和肝内存在HBV DNA,此种情况不仅见于慢性肝病患者,也见于无肝损害证据的献血者[8]。进一步研究证明,此种HBsAg阴性HBV持续性隐袭性感染具有感染性，并与肝硬化和肝癌发生有关。我国**Huo等[9]曾对55例HBsAg自发性清除的HBV携带者随访3个月，其间18例（32.7%）发生严重并发症，包括11例并发肝细胞癌，6例肝硬化，1例亚暴发性肝炎。
因此因此,如果将HBsAg阴性作为病毒"根除"的证据,显然不能认为是治疗的成功。而目前一般仅将HBsAg血清转换作为治疗的终点,则更不能认为达到清除病毒的目的。

4．对转氨酶正常的慢性乙型肝炎感染，目前尚缺乏公认的治疗。无论是a干扰素抑或拉米夫定,均将转氨酶升高的慢性乙型肝炎感染作为治疗的指征,而对于血清转氨酶正常的无症状"携带者"，现有的抗病毒治疗无明显效果,因此一般不将其作为抗病毒治疗对象。但是转氨酶正常不一定"肝正常"，这些病例发生肝硬化和肝癌者不为罕见，已发生肝硬化和肝细胞癌者在病史中不一定有转氨酶升高。如何处理这部分病例是临床上迫切需要解决的问题。

笔者等[10]对452例慢性HBV感染患者肝活检,结果表明，无论在HBeAg阳性或阴性病例中，尽管转氨酶升高者在肝炎症、纤维化程度方面均较转氨酶正常组严重，但在转氨酶正常的病例中，HBeAg阳性和阴性组中仍分别有5.5%和9.1%的患者炎症坏死分级为G3，分别有3.8%和11.1%的患者纤维化分期为S3，分别有1.6%和4.9%为S4。转氨酶正常患者中，HBeAg阴性病例肝纤维化分期重于HBeAg阳性病例。显然，如果单纯依靠转氨酶升高作为治疗的适应症，这一部分病例会失去治疗的机会。

如何走出慢性乙型肝炎治疗的困境，在此,提出以下对策：

1．"正确"使用抗病毒药。a干扰素能抑制自HBVcccDNA至mRNA 的转录，拉米夫定抑制从mRNA的逆转录，从而抑制HBV的**。但两者均不能直接清除肝细胞内HBVcccDNA。为了达到清除肝细胞内HBVcccDNA的目的，在使用这两种药物时，应注意：①a-干扰素主要利用其免疫调节作用，促发溶细胞性免疫反应，为此，一方面，干扰素的剂量宜大，疗程不能太短，一般500万u，每周3次，至少4-6个月，对于HBeAg阴性、抗HBe阳性病例，可能需12个月；另一方面，选择的病例应是血清转氨酶升高（>正常上界2倍），免疫功能良好者。②拉米夫定：疗程宜长，以等待肝细胞分裂或自发性凋亡。应以HBeAg血清转换为治疗终点。常需1-3年，甚至5年。即使出现 YMDD 变异，但抑制肝炎活动仍是非常重要的，至少可以暂时改善肝功能，为患者等待新的治疗赢得时间。

2．实施联合抗病毒治疗。抗人类免疫缺陷病毒（HIV）的经验证明，由至少3种抗病毒药组成的HAART（高效抗逆转录病毒疗法）可显著抑制HIV**，并使疗效维持相当长时间。HIV和HBV同属逆转录病毒，具有相似的生物学特性，因此推测联合疗法也可能适用于抗HBV治疗。实验和临床研究业已证明，将现有的具有不同作用机制和方式的药物联合应用，可缩短疗程，在病毒变异发生前结束治疗，从而可减少病毒变异的发生，受到比单一药物更好的效果[14]。

（1）a干扰素-拉米夫定联合：两者作用机制不同。前者的作用主要为促进肝细胞表面HBsAg 的表达，强化T细胞介导的免疫反应，而LMD的作用为抑制HBV DNA多聚酶，阻止DNA链延长。高水平HBV DNA 能抑制人干扰素b基因的表达，诱导对干扰素的抗性，而LMD能迅速使HBV DNA水平降低，增强CD4+ T细胞介导的对HBV核壳抗原的反应性，为a-干扰素治疗创造条件[2]。临床采用干扰素-拉米夫定序贯疗法。Schalm等[15]在230例慢性乙型肝炎患者比较了联合应用IFN-a和LMD、单用IFN-a（16周）或LMD（52周）的疗效。三组52周时HBeAg血清转换率分别为29%、19%和18%。联合疗法优于单用IFN-a或LMD组。Seehofer等[16]对4 例肝移植后HBV 感染复发而LMD治疗无效的患者加用a干扰素，也发现可使病毒**明显抑制。目前认为关于干扰素- LMD联合疗法适用于选择性病例，例如血清转氨酶轻-中度升高（为正常上界2～5倍）以及干扰素初治失败者。在应用中应注意：（1）干扰素和LMD应序贯应用而不是同时应用；（2）对适用干扰素的患者加用LMD可能是合理的，但对不适用干扰素的患者，可仅使用LMD。

（2）拉米夫定-法昔洛韦联合：两者均抑制DNA多聚酶/逆转录酶，并中止DNA链延长。但两者进入肝细胞的机制不同，法昔洛韦（ FCV）尚能特异性干扰逆转录过程所需的dGTP-依赖性步骤，而此作用是LMD欠缺的。应用病毒动力学数学模型计算，单用LMD大约可使94% HBV-DNA清除，残余的6% 病毒再由FCV清除75%，最后只残余1.5%[21]，提示FCV和LMD联合具有相加或协同作用。Lau等[19]对21例慢性乙型肝炎随机应用LMD和LMD+FCV，共12周，发现HBV DNA下降幅度分别为94%和98%；停药后16周时单用LMD组有4例（66.7%），而在联合用药组无一例HBV-DNA回复到治疗前水平。笔者等[20]对21例接受6 个月以上的LMD治疗但无效的慢性乙型肝炎患者，在继续应用LMD的同时，加用FCV，连用4个月，作为治疗期；然后进入随访期（5～10个月），在此期单用LMD。治疗后血清HBV DNA和ALT水平均明显降低，HBeAg阳性17例中，8例（47.06%）发生HBeAg血清转换；HBeAg阴性患者4例中，3例HBV DNA降至10 4 copies /ml以下。10例接受了肝活检复查，分别有8例（80%）和4 例（40%）肝炎症活动度和纤维化得到改善(p<0.05)，无一例病变加重。

（3）干扰素-更昔洛韦(ganciclovir,GCV)联合：Hadziyannis等[22]对40例HBV DNA阳性但HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，随机给予IFN-a2a 和IFN+ GCV（3g/d），共26周，停药后再随访12个月。联合治疗组所有病例转氨酶正常化，血清HBV DNA明显下降。

（4）皮质类固醇-干扰素或拉米夫定联合：早于1979年即发现CHB病人在强的松治疗停止后血清ALT上升，同时HBV DNA下降，认为皮类质固醇的停用引起抗HBV免疫的反跳。其后，有两份大系列研究比较了皮质类固醇-干扰素联合疗法和单用干扰素的疗法，显示前者有较高的病毒学应答率。

最近，Liaw等[23]首先报告了强的松龙-LMD联合治疗的结果。30例慢性乙型肝炎患者口服强的松龙30mg/d，3周，再15mg/d，1周，停药2周，再予LMD150mg/d，连用9月。凡转氨酶正常化、HBVDNA清除和HBeAg血清转换即列为完全应答。结果显示20例（67%）血清转氨酶反跳至正常的5倍以上，该20例中12例（60%）取得完全应答，而另10例无转氨酶反跳，内仅1例（10%）取得完全应答。停止LMD后3～6个月内70%的患者仍维持HBsAg转换。无一例发生YMDD变异。

已知HBV基因组含有糖皮质类固醇反应性成份，在暴露于皮质类固醇后，可反应性促进病毒转录酶产物包括核壳核原的表达，增加血清HBV DNA水平。核壳抗原（核心肽）位于感染性肝细胞膜表面，与HLA-Ⅰ型分子相结合，作为CD8阳性细胞毒性T细胞（Th）的靶。Th有Th1和Th2两种，分别介导细胞和体液免疫。皮质类固醇能增加肝细胞表面抗原表达，一旦停用后，由于T细胞功能反跳，便可激发免疫反应，破坏表达核壳抗原的肝细胞，使病毒清除，此时再给予干扰素或LMD，便可清除残存病毒[24]。在上述Liaw等报告的病例中，呈现完全应答者均无例外地显示Th1优势细胞因子反应，支持上述看法。

皮质类固醇诱导疗法的副作用不容忽视，但对某些转氨酶轻度升高，肝代偿良好的慢性乙型肝炎患者，在严密监护下，不妨试用。

（5）干扰素-利巴韦林联合：利巴韦林本身对HBV感染无作用，但能增强干扰素的作用。一组对干扰素无反应的HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，接受利巴韦林（1000～1200 mg/d口服）+干扰素-a2a（500万u，每周3次），共12个月，然后随访12个月。治疗后33%的患者HBV DNA降至正常，随访结束时分别有50%和21%的患者维持病毒学和生化学应答，肝组织学同时改善[25]。

（6）干扰素-免疫调节剂联合：先给胸腺肽（Ta1），连续4天（负荷剂量）；然后每周2次Ta1 ，每次注射12小时后再予干扰素。先给予的（Ta1）实施免疫调节功能，为其后给予的干扰素发挥作用创造条件。陈如山等[26]曾用此法治疗"标准干扰素疗法"失败的24例慢性乙型肝炎患者，治疗后11例（45.8%）血清HBV DNA阴转，有16例治疗前HBeAg阳性，治疗后10例转阴。Fruttaldo等[27]在35例组织学证实的慢性乙型肝炎患者，联合应用抗HBV疫苗（EnerixB）、a白细胞干扰素和 b天然干扰素，共1年，显示对HBeAg和HBV-DNA阴转以及转氨酶的降低有良好效果。

尽管有上述各种联合疗法，但离根除HBV尚相距甚远。下一步可能需要试验三联或四联疗法。阿的法韦（Adefovir dipivoxil）是正在进行Ⅱ期临床试验的新核苷拟似品，对耐LMD的HBV株和胆管上皮细胞内HBV均有抑制作用，同时具有免疫**作用，迄今尚未发现对该药耐药的HBV株[28]，因此在联合疗法中加上该药，有可能取得更好的疗效。

第三,强化肝内HBV免疫清除机制。
HBVHBVcccDNA是HBV不断**的根源.清除细胞内HBVcccDNA,有两种途径：溶细胞性和非溶细胞性机制,以后者为主,且后者对前者有放大作用[29]。非溶细胞性清除HBV主要依赖于:(1)肝内非特异性免疫细胞,包括NK细胞、表达NK细胞的T细胞即NK-T细胞;(2)以及细胞因子,主要为g干扰素和a肿瘤坏死因子(TNFa)。HBV慢性持续感染状态，是被感染者免疫系统对病毒的特异性耐受所造成，在此有两方面因素：一是机体对HBV识别、加工和递呈环节存在障碍，二是病毒感染使宿主细胞免疫信息传递发生障碍，或病毒变异，使得免疫攻击效应减弱甚至丧失。因此，强化细胞免疫应答，可能是治疗慢性乙型肝炎的另一出路。

一、 易化对病毒抗原的识别：抗原识别或加工细胞（主要是树突状细胞）对HBV的识别，是启动免疫应答的第一步。为增强对病毒抗原的识别，有人将HBsAg颗粒与抗HBs形成特定规格的复合物，使复合物中IgG的Fe分段与抗原加或呈递细胞表面受体相结合，将病毒抗原"介绍"给予抗原呈递细胞，从而提高抗原呈递细胞对病毒抗原的识别加工效率，启动免疫应答过程。有人还设计了含多功能表位的复合抗体，内含T细胞受体结合表位、B淋巴细胞结合表位及HBV的抗原表位。通过此种复合抗原可更有效地将HBV的抗原呈递给抗原呈递细胞及抗原特异性或非特异性免疫细胞，强化抗HBV免疫反应。

二、 治疗性疫苗：主要有HBVDNA疫苗和T细胞疫苗[30]。业已证明，HBV-DNA疫苗能激发转基因小鼠的细胞免疫和体液免疫功能，清除HBV感染。有人采用DNA疫苗启动，再应用含HBsAg及前S1前S2的金丝雀疫苗加强免疫，发现能诱生g干扰素，显著抑制HBVDNA**和HBVcccDNA。

三、 采用抗原寡肽直接诱导T细胞活化：将人工化学合成的抗原肽（含8～10个氨基酸残基）与从外周血中分离得到的单核细胞共孵育，或将其直接静脉注射，可诱导抗病毒免疫应答。

四 、免疫潜能细胞体外诱导活化：将患者外周血淋巴细胞连续大量分离、采集,用g干扰素先期诱导，再用抗CD3单抗、白介素-2继续培养、活化和扩增。在此过程中，CD8+细胞比例逐步增加，CD4+细胞比例相应下降，细胞总数大量增多，这些细胞大量分泌g干扰素，主要组织相容性抗原表达也增加。将此种活化扩增的免疫活化细胞回输给患者，可使HBV受到强力而持久的抑制。

五 、非特异性免疫促进剂的应用：在转基因小鼠中应用聚肌胞,发现可在肝细胞内诱生干扰素,抑制HBV含前基因组DNA核壳,其抗病毒效果较外源性干扰素强。给小鼠注射聚肌胞、呋喃共聚体、OK432、痤疮分枝杆菌，可使肝内NK细胞增加3～8倍；肝细胞经脂多糖或白介素-12**，可上调Mig及Crg-2基因，其产物对NK细胞的NK-T细胞有趋化作用[31]。上述事实提示，非特异性免疫**剂很可能在HBV清除中具有作用。中药中一些具有"扶正、健脾、补气"的药物，如党参、黄芪、人参、菟丝子、灵芝、黄精等，已证明具有免疫促进或免疫调节作用，很可能会强化肝内HBV清除机制，值得研究。

第四 将抗肝纤维化作为慢性乙型肝炎治疗的重要环节。
慢性乙型肝炎治疗的最终目的是阻抑肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的发生，而肝硬化往往是后两者发生的基础。阻抑肝纤维化的发生和发展可预防或改善肝硬化。

a干扰素和拉米夫定在抗病毒取得疗效的同时，也能改善肝纤维化，除此以外，尚未有专用于临床的抗纤维化药物。

祖国传统医学认为慢性肝病的基本病机是"正衰邪盛"，"温热未尽",关键在"血瘀"，在病理上表现为肝纤维化形成。在实验和临床上，证实有抗纤维化作用的中药有：丹参、桃仁、冬虫夏草、汉防已甲素、当归、黄芪、茯苓、黄根、柴胡、红花、甘草、苦参、胡芦素B、双目灵、泽兰等[54，55]。其中，对丹参研究较多。已知丹参等中药对实验性肝损害具有以下作用：①减轻肝细胞变性坏死，抑制炎症反应，促进肝细胞再生；②减少肝内Ⅰ、Ⅱ型胶原，抗星形细胞活化和分泌纤维连接蛋白；③抑制肝细胞脂质过氧化反应，清除具有肝细胞毒性的自由基，诱导细胞色素P450合成，促进细胞外基质降解和吸收；（4）抑制转化生长因子b（TGFb1）的表达，促进星形细胞凋亡。临床上应用丹参注射液静脉滴注，治疗慢性HBV感染，发现在肝功能和症状改善的同时，血清 Ⅲ 型前胶原、透明质酸也下降，门静脉和脾静脉管经缩少，甚至食管静脉曲张在部分病例也消失或改善[32]。

慢性HBV感染患者肝纤维化机制远较实验性肝损害复杂，从中医辨证来看，除"血瘀"外，尚有"湿热"、"肝郁"、"脾虚"、"阴虚"等证混杂其中，单味药往往难以起到整体治疗的效果，而复方中药在"活血化瘀"的同时，兼顾"祛邪"、"扶正"、"补虚"、"健脾"、"益气"、"补肾"，往往起到单味中药所不能起到的作用[33]。

姚欣等[33]应用CCl4鼠肝模型，观察了复方中药强肝胶囊对肝纤维化的作用，发现该药能阻止胶原肝内沉积，改善肝内炎症。

在全国肝病研究协作组组织下，广东省廉江市人民医院肝病研究基地自1999年11月应用中成药强肝胶囊治疗慢性乙型肝炎病人，对63例全部给予肝穿刺病理学检查，试图从临床病理学角度探讨该药对肝纤维化的疗效。63例随机分为2组。治疗组45例，给予强肝胶囊，至少 6个月，其中8例服用12个月，3例服用18个月；对照组18例，给予安慰剂。结果显示治疗组治疗后血清透明质酸、IV型胶原和层粘蛋白均明显降低（P<0.05），而在对照组治疗前后明显差异（P>0.05）；治疗组肝组织学炎症改善的总有效率为82.6%（P<0.05），肝纤维化改善总有效率为92.8% （P<0.01），而在对照组治疗前后无显著性差异。上述资料表明强肝胶囊在逆转慢性乙型肝炎肝纤维化和减轻肝内炎症病变方面有较显著的疗效[34，35]。

结 语

对慢性乙型肝炎的治疗，任重而道远。目前的问题是：（1）现行的抗病毒疗法是否是唯一有效的方法？（2）治疗的目的是否仅限于病毒的抑制或清除？（3）病毒"清除"能否给予病人最终带来益处？

现在看来，没有哪一种疾病比之慢性乙型肝炎更值得尝试应用中西医结合进行治疗。在这方面，已有一些成果，但仅仅是开始。

采用中西药综合治疗，不以某一项指标的变化为唯一依据，而以整个肝功能和结构的改善以及全身状况的改善为目标，看来是慢性乙型肝炎治疗的基本原则。可以设计若干治疗方案，例如（1）拉米夫定+强肝胶囊；（2）拉米夫定+a干扰素+强肝胶囊；（3）拉米夫定+病毒唑+强肝胶囊；（4）拉米夫定+自血免疫活性细胞活化扩增、回输+中药；（5）a干扰素+白介素-2、12+中药。上述组合中拉米夫定或干扰素可用氧化苦参碱代替。

相信在中国中西医结合学会消化病专业委员会组织和协调下，进行全国性协作研究，坚持几年，争取取得一定的成果。祈望国内同仁共同努力之。

参考文献（略）

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谢谢

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不错，学习啦

吴*欣

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谢谢楼主，楼主万岁。。。。。。。。

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