新型抗心律失常药物伊布利特

w****y

新型抗心律失常药物伊布利特
黄震华　徐济民
　　摘要　通过查阅近几年文献，综述了伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用和不良反应。
　　关键词　伊布利特；心房扑动；心房颤动
A NEW ANTIARRHYTHMIC DRUG-IBUTILIDE Huang Zhenhua,Xu Jimin（Cardiovascular Research Room,the Ninth People's Hospital, Shanghaithe Second Medical University ,Shanghai 200011）
　　ABSTRACT　The pharmacology,pharmacokinetics,clinical uses and side Affects of ibutilide,a new antiarrhythmic drug,were reviewed.
　　KEY WORDS　Ibutilide;Atrial flutter; Atrial fibrillation　　
　　继续寻找安全有效的抗心律失常药物仍然是当前心血管药物研究者的重要任务之一。心房颤动（房颤）、心房扑动（房扑）是临床上常见的心律失常。房扑、房颤可引起心悸等症状。房扑、房颤伴快速心室率时可引起血流动力学变化，使血压降低，冠状动脉灌注减少。长期房扑、房颤易使心房内产生血栓和血栓脱落。房扑、房颤还可引起心脏结构的变化（心房扩大、心室肥厚），使器质性心脏病加重［1］。目前使房扑、房颤复律特别是快速复律的药物尚较少。近年研究表明新型抗心律失常药物伊布利特（ibutilide）是一种速效、安全的抗心律失常药物，特别对快速终止房扑、房颤疗效较好。伊布利特也是美国FDA第1个批准的静脉应用治疗房扑、房颤的药物［2］。本文对伊布利特的药理作用、药代动力学、临床应用、不良反应等作一综述。
    1　药理作用
　　伊布利特具有延长复极的作用，因此一般将其归入第Ⅲ类抗心律失常药物。体外动物实验结果表明伊布利特可延长兔心室肌有效不应期，当伊布利特浓度为10-9 mol/L时，可延长游离豚鼠心室肌的动作电位时间［3］。整体动物实验结果表明伊布利特可终止犬动物模型的持续房扑和房颤，延长QT时间［4］。伊布利特尚可减少犬急性心肌梗死模型室颤和室速的发生率，并降低室颤时除颤阈值。当伊布利特剂量为0.03 mg/kg时可延长AH时间、房室文氏周期长度、心房心室有效不应期、右室单相动作电位时间和校正的QT时间（QTc）。一项研究表明伊布利特可使右房有效不应期从202.2 ms延长到268.9 ms，右房单相动作电位时间从242.1 ms延长到323.6 ms，右室有效不应期从234.5 ms延长到283.0 ms，右室单相动作电位时间从267.7 ms延长到340.2 ms，QTc时间从418.2 ms延长到514.6 ms［3］。与索他洛尔不同，伊布利特在各种心房起搏频率下均延长心房不应期［3］。
　　临床研究表明伊布利特起效快，在10 min内快速静脉滴注伊布利特0.03 mg/kg时或在8 h内缓慢静脉滴注0.1 mg/kg时，可使QTc时间延长38%～43%［5］。QTc延长的幅度与伊布利特的血浆浓度成正相关。伊布利特对QRS时间无明显影响。本药对心律、血压及其他血流动力学指标无明显影响。伊布利特无明显负性肌力作用。静脉滴注本药后原有心功能不全者心输出量、肺动脉压、肺毛细血管楔嵌压等均无明显变化［5］。对心脏电生理的研究表明：
    1.1　抑制复极时K+外向电流　心肌细胞复极时K+外流是促进心肌细胞复极的主要离子流。Ca2+、Na+内流和K+外流的相对速率决定了复极Ⅱ相平台期的长短。伊布利特有抑制复极时K+外向电流的作用［3］，这也是本药作为Ⅲ类抗心律失常药物的理由。通过对K+外向电流的抑制，伊布利特可延长动作电位时间，延长QT时间，延长心肌的有效不应期。
    1.2　促进平台期缓慢内向Na+电流　这是本药独特的电生理特性，其他Ⅲ类抗心律失常药物无此作用。研究表明伊布利特在常用剂量下即有此作用。伊布利特通过这一作用可延长动作电位时间，延长心肌的有效不应期和QT时间，减慢传导，使折返激动不易形成。本药的这一作用使其具有更强的快速转化房扑、房颤为窦性节律的作用［3］。
    1.3　促进平台期内向Ca2+电流　这是本药区别于其他Ⅲ类抗心律失常药物的另一个特点。在复极Ⅱ相时由于Ca2+内流，抵消了部分K+外流的作用，使复极Ⅱ相出现平台期。最终K+外流速率超过Ca2+内流，或Ca2+内流停止使复极Ⅱ相结束。伊布利特通过促进Ca2+内流［3］，也可起到延长动作电位时间和延长QT时间的作用。
　　此外，本药尚有阻滞延迟的整流K+电流作用［6］。但本药的这一作用目前尚未发现与其临床抗心律失常作用之间的关系。
    2　药代动力学
　　伊布利特静脉应用后，迅速分布于细胞外液。血浆分布容积为6.6～13.4 min/L，41%的药物与血浆蛋白相结合。大部分药物在肝脏代谢。除一个代谢产物外，其余7个代谢产物均无活性。伊布利特t1/2为3～6 h。本药代谢不受***、β-阻滞剂、钙通道拮抗剂影响。本药口服后生物利用度低，故一般均以静脉滴注［3］。
   3　临床应用
   3.1　临床应用结果　对伊布利特的临床研究始于90年代初。1991年，DiMarco［7］采用安慰剂对照的方法用伊布利特治疗17例持续房扑和19例持续房颤患者，起始剂量为0.005 mg/kg在10 min内滴完，无效者隔5 min后再滴注0.01 mg/kg。仍无效者隔5 min后再滴注伊布利特0.02 mg/kg。本药剂量为0.005 mg/kg时10%患者转为窦性节律，累计剂量为0.015 mg/kg时50%患者转为窦性节律，当累计剂量为0.035 mg/kg时90%患者转为窦性节律。所有患者QTc时间均有不同程度延长。
　　一项研究［8］采用对照方法观察伊布利特和安慰剂治疗100例持续房颤（持续时间<90 d）和100例稳定房扑的疗效。伊布利特剂量为0.005～0.025 mg/kg，在10 min内滴完。安慰剂使房扑、房颤转为窦性节律的疗效为3%。当伊布利特剂量为0.010 mg/kg时使30%房扑患者和37%房颤患者转为窦性节律。伊布利特剂量为0.015 mg/kg时使58%房扑患者转律。伊布利特剂量为0.025 mg/kg时可使40%房颤患者转为窦性节律。
　　另一随机、双盲、安慰剂对照试验观察伊布利特治疗133例房扑和133例房颤的疗效（持续时间3 h～45 d)［9］。伊布利特采用两个给药方案。第一方案为1 mg伊布利特10 min滴注完。如无效再滴注1 mg。第二方案为1 mg伊布利特滴注，如无效再滴注0.5 mg。结果安慰剂使2%的房扑、房颤患者转律，而伊布利特使63%的房扑患者和31%的房颤患者转律，总有效率为47%。伊布利特两个方案转律的成功率无统计学差别。年龄、性别、有无器质性心脏病（包括慢性心瓣膜病）、左室EF、以前服药情况、血浆伊布利特浓度和QTc延长程度对转律与否无预测作用。房颤患者如房颤持续时间短、左房较小则复律成功率高，而房扑患者无此规律。伊布利特对收缩压、舒张压无明显影响［9］。伊布利特不加重心力衰竭。伊布利特复律不成功者无其他并发症。本药复律失败也可使其后快速心房调搏终止房扑的成功率增加［10］。
　　对房扑患者在伊布利特（0.005～0.025 mg/kg）应用前、转律前和转律后作房扑时联律间距测定，结果表明复律成功者在复律前房扑联律间距变异性增大，而复律不成功者无此变化。但无论复律成功或不成功，伊布利特均使房扑波联律间距增加［11］。
　　伊布利特治疗室性心动过速经验较少。一项研究表明应用伊布利特可预防持续单形态室速，伊布利特可使电生理检查时44%患者的持续单形态室速不再被诱发出［12］。
    3.2　与其他药物比较　与其他治疗房扑、房颤的药物相比，伊布利特具有起效快、疗效高的特点。欧洲的一项比较伊布利特和索他洛尔的疗效试验，患者总数为319例（59例为房扑，260例为房颤）。第1，2组分别用伊布利特1，2mg静脉滴注，第3组应用索他洛尔1.5 mg/kg静脉滴注。第1，2组使房扑、房颤转律的疗效均高于第3组。第2组使65%的房扑患者和40%的房颤患者转律，而索他洛尔仅使20%的房扑患者和15%的房颤患者转律［5］。一项采用随机、对照方法比较静脉应用伊布利特和普鲁卡因胺治疗127例房扑、房颤的疗效试验。结果伊布利特的疗效为普鲁卡因胺的2～3倍［5］。Stambler报道应用伊布利特（0.005～0.025 mg/kg）、普鲁卡因胺（12～15 mg/kg）、安慰剂治疗房扑、房颤患者的疗效。房扑、房颤持续时间为(37±37)d。对房扑患者，伊布利特的疗效为37%，而普鲁卡因胺组无1例转律。对房颤转律的疗效，伊布利特组为42%，而普鲁卡因胺组为9%［13］。
　　伊布利特的一个重要优点是起效快，可使房扑、房颤患者快速转律，从而避免电复律，是目前用于房扑、房颤快速转律的最重要药物，也是美国FDA批准用于房扑、房颤治疗的唯一药物。对体重>60 kg的患者，推荐剂量为1 mg在10 min内静滴完。如无效，相隔10 min后再以相同剂量静脉滴注。对体重<60 kg患者，二次剂量均应为0.01 mg/kg。伊布利特可用于首次发作的房扑、房颤患者，也可用于慢性房扑、房颤患者。用药前应先纠正低血钾、低血镁，并开始抗凝治疗。用药时应作心电监护，直至QTc时间恢复正常为止。用药时应备好除颤器及静脉心内膜起搏器［5］。
    3.3　不良反应　伊布利特非心脏不良反应小。本药最重要不良反应是可引起尖端扭转型室速。一项研究比较伊布利特、索他洛尔和安慰剂的不良反应。伊布利[根据相关法规进行屏蔽]用于586例患者，其非心脏不良反应与安慰剂相同。伊布利特组4.3%患者发生尖端扭转型室速，高于安慰剂组和索他洛尔组［2］。伊布利特组4.9%患者发生非持续单形态室速，索他洛尔组为3.7%，而安慰剂组为0.8%。除1例患者外，伊布利特组持续室速均发生在用药后1 h内。所有室速均得到有效终止，无任何后遗症。经多因素回归分析，缓慢性心律失常、患者体重轻、有心力衰竭史易发生尖端扭转型室速。伊布利特组心动过缓、传导阻滞发生率均低于索他洛尔组［2］。伊布利特引起室速机制同其延迟复极有关。这一不良反应值得重视。但只要使用得当，合适选择患者，排除血流动力学不稳定、低血钾和以前发生过尖端扭转型室速患者，掌握好剂量，尖端扭转型室速这一危险性可减少。
　　综上所述，伊布利特是目前所知的使房扑、房颤快速转律的最有效药物之一，其致心律失常作用值得重视。需进一步观察研究。
作者单位：上海第二医科大学附属第九人民医院心血管病研究室，上海 200011
参考文献
　1　Wijffels MCEF, Kirchof CJHJ, Dorland R,et al. Atrial fibrillation begets atrial fibrillation. A study in awake chronically instrumented goats.Circulation, 1995,92(7)∶1954
　2　Kowey PR, Vanderlugt JT, Luderer JR. Safety and risk/benefit **ysis of ibutilide for acute conversion of atrial fibrillation/ flutter.Am J Cardiol,1996, 78(Suppl 8A)∶S46
　3　Naccarelli GV, Lee KS, Gibson JK,et al. Electrophysiology and pharmacology of ibutilide.Am J Cardiol,1996,78(Suppl 8A)∶S12
　4　Buchanan LV, Turcotte UM, Kabell G,et al.Antiarrhythmic and electrophysiologic effects of ibutilide in a chronic canine model of atrial flutter. J Cardiovasc Pharmacol,1993,22(1)∶10
　5　Ellenbogen KA, Clemo HF, Stambler BS,et al. Efficacy of ibutilide for termination of atrial fibrillation and flutter.Am J Cardiol,1996, 78(Suppl 8A)∶S42
　6　Yang T, Snyders DJ, Roden DM. Ibutilide, a methanesulfonanilide antiarrhythmic, is a potent blocker of the rapidly activating delayed rectifier K+ current(Ikr) in AT-1 cells. Concentration-, time-, voltage-, and use-dependent effects.Circulation, 1995, 91(6)∶1799
　7　DiMarco JP. Cardioversion of atrial flutter by intravenous ibutilide, a new class III antiarrhythmic agent.J Am Coll Cardiol,1991,17(2)∶324A
　8　Ellenbogen KA, Stambler BS, Wood MA,et al. Efficacy of intravenous ibutilide for acute termination of atrial fibrillation and atrial flutter. A dose response study.J Am Coll Cardiol,1996,28(1)∶130
　9　Stambler BS, Portnow AS, Wood MA,et al. Proven efficacy of repeated dose intravenous ibutilide, a class III antiarrhythmic drug for rapid termination of chronic atrial flutter or fibrillation: results of multicenter placebo controlled study.J Am Coll Cardiol, 1995, 25(special issue)∶230A
　10　Stambler BS, Wood MA, Ellenbogen KA. Comparative efficacy of intravenous ibutilide versus procainamide for enhancing termination of atrial flutter by atrial overdrive pacing.Am J Cardiol, 1996, 77(11)∶960
　11　Duff HJ, Mitchell B, Gillis AM,et al. Electrocardiographic correlates of spontaneous termination of sustained ventricular tachycardia associated with coronary disease.Circulation, 1993, 88(3)∶1054
　12　Wood M, Stambler B, Gilligan D,et al. Supression of inducible ventricular tachycardia by intravenous ibutilide in patients with coronary artery disease.Pacing and Clinical Electrophysiology, 1996, 19(4 pt 2)∶618
　13　Stambler BS, Wood MA, Belz MK,et al. Electrophysiologic determinants of pharmacologic conversion of human atrial fibrillation and flutter: enhanced efficacy of ibutilide, a new class III antiarrhythmic drug.Circulation,1993, 88(4 pt 2)∶I-445

w****5

谢谢楼主

m****g

xuexile

m****g

xuexile

全**活

感觉抗心律失常药物这几年没有明显的发展.

踏**痕

谢谢分享