李勇教授谈：β受体阻滞剂仍然是高血压治疗的一线药物

d****j

作者：李勇　 2009-7-9 15:54:51
关键词：09高血压特刊 李勇 β受体阻滞剂
   
上世纪六十年代β受体阻滞剂的横空出世是现代心血管疾病药物治疗学上最伟大的丰碑之一，迄今为止的50多年里，无数的研究从基础到临床反复验证了β受体阻滞剂治疗在心血管疾病发生发展的全过程具有强大且不可替代临床获益。在当今高血压的临床药物治疗中，β受体阻滞剂依然最具安全有效基本药物之一。
一．有效控制血压
   
在高血压治疗领域，众所公认，降压治疗的临床获益主要来自于血压降低本身。b-受体阻滞剂是最早被证实具有明显的降压疗效，并且坚持规律服用适当剂量的β受体阻滞剂能够长期维持血压处于较低的水平。早在1975年的MAPHY和次年的HAPPHY研究中就已证实β受体阻滞剂和利尿剂均能使血压显著下降，二者差异无统计学意义。此外，前瞻性、随机、双盲、多中心的STOP-H-2亚组研究也证实β受体阻滞剂或利尿剂在治疗单纯老年舒张期高血压与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙离子拮抗剂(CCB)降压效果相当。2003年Wald发表的汇总分析表明，扣除安慰剂效应以后，标准剂量的β受体阻滞剂平均降低血压9.2/6.7mmHg，与噻嗪类利尿剂（8.8/4.4mmHg）、钙拮抗剂(8.8/5.9mmHg)、ACE抑制剂（8.5/4.7mmHg）或ARB（10.3/5.7mmHg）的降压幅度相当。β受体阻滞剂降压作用起效较迅速强力，作用时间较持久。β受体阻滞剂不仅能有效降低静息血压，而且控制应激和运动状态下的血压急剧升高方面具有其它类别降压药物不能达到的特速效果。
   
由于单药治疗的降压达标率严重不足，联合降压药物治疗已经成为大多数高血压患者必需的治疗策略。β受体阻滞剂与噻嗪类利尿剂联合应用是历史最悠久的经典抗高血压药物组合。高血压最佳治疗研究(Hypertension
Optimal Treatment
Study，HOT)证实β受体阻滞剂与CCB的联合治疗在降压达标中起着重要的作用；而β受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂和噻嗪类利尿剂三者联合使用是目前降压幅度最强的治疗方案。对于交感活性明显增强和（或）肾素－血管紧张素系统激活的患者，β受体阻滞剂也可以与ＡＣＥＩ或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合治疗。
二. 显著改善预后
   
β受体阻滞剂治疗高血压能改善患者的长期临床转归，包括降低病死率、脑卒中、心肌梗死和心力衰竭发生率等。b-受体阻滞剂单独使用或与利尿剂合用，能显著降低高血压患者的病残率和死亡率，降低幅度与ACEI或钙拮抗剂相同。许多大规模临床治疗试验，如STOP-H、MAPHY、UKPDS、CAPP、STOP-2
研究，已经提供了充分的证据。国际高血压学会组织的第一与第二轮的前瞻性BPLTTC
荟萃分析均显示，β受体阻滞剂在降低血压和心血管危险方面与CCB或ACEl相当；在减少冠心病方面，阻断RAS系统的药物(ACEIs和ARBs)、CCBs、β受体阻滞剂及利尿剂之间无显著差异。MAPHY
研究中，对3234例轻中度高血压患者平均4.2
年的随访显示，美托洛尔与利尿剂具有相同的降压疗效，但总死亡率、心源性死亡和心源性猝死发生在美托洛尔组显著低于利尿剂组 (P
均<0.05)。英国医学研究(MRC)与国际高血压前瞻性一级预防(IPPPSH)实验都证明，以β-阻滞剂为基础治疗可降低心血管病的发病率与死亡率。在另一项比较β受体阻滞剂与ＡＣＥＩ或二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压临床试验的荟萃分析中，Staessen等分析得出，β受体阻滞剂与ACEI或CCB有相似的心血管保护作用，在减少心肌梗死和心脏性猝死方面甚至更有益。
三．全面心血管保护
   
为什么β受体阻滞剂能获得如此有效的降压作用和临床获益呢？大量基础和临床研究表明，交感神经系统活性增强与维持在高血压发病和靶器官损害的长期进程都起了极为重要的作用。作为机体的应急防御反应，交感神经系统激活的短期效应通常表现为呼吸急促，心律增快，心肌收缩力增强，迅即增加心、脑、肾等重要脏器的血流量，保证机体增高的代谢需求；而交感神经系统的长期激活，持续高水平的儿茶酚胺则对心血管系统呈毒性作用，表现为心肌耗氧量增加，血管阻力升高，氧化应激反应增强，心肌细胞凋亡加速，最终导致心脏和血管重构以及功能障碍。应用β受体阻滞剂可以通过拮抗交感神经过度活化获得对心血管系统的保护作用：（1）降低交感神经过度兴奋，降低去甲肾上腺素对心肌细胞的毒性作用及解除冠脉痉挛；降低心律，减少心肌氧耗，改善舒张期充盈和顺应性，改善心肌缺血和能量缺乏，从而减少室颤等恶性心律失常的发生。（2）通过抑制心肌细胞膜上cAMP，防止心肌细胞内钙离子超载，减轻心肌细胞损伤，有利于阻止心室重构。（3）阻断由β1
受体和（或）α1
受体介导的心肌细胞凋亡。（4）抑制RAAS，减少钠潴留，降低心脏负荷，同时减少血管紧张素对心肌的损害。（5）减少交感神经末梢释放儿茶酚胺，使进入胞浆的β1
受体重新回到心肌细胞膜上，增加受体密度，使β1 受体可逆性下调解除，恢复β1
受体功能。因此，无论从药理、药效还是临床获益，都应该充分认识β受体阻滞剂的降压特点和优势，积极又合理地应用β受体阻滞剂治疗高血压。
四．特别获益人群
    由于以上β受体阻滞剂所独有的药理学特性，
CAST研究试验证实，在LVEF≤0．40患者中应用β受体阻滞剂是减少心律失常死亡和心脏停搏、心力衰竭出现和加重的***因素。在冠心病治疗中，β受体阻滞剂通过减慢心律、降低动脉压力及减弱心肌收缩力，有效降低心肌耗氧量，改善冠状动脉供血。对心绞痛和心肌梗死患者均能发挥有益的作用。欧洲总缺血负荷试验(TIBET)表明长期应用阿替洛尔治疗稳定性心绞痛，与CCB疗效相同，但耐受性要优于CCB。已有大量设计严谨、样本量大的研究显示，急性心肌梗死后用β受体阻滞剂可降低再梗死率、猝死率、心脏死亡率及总死亡率。挪威噻吗洛尔试验(NMS)对1884例患者平均随访17个月，结果显示总死亡率降低35%，非致死性再梗死率降低34%。此外，β受体阻滞剂可以拮抗长期RAS系统激活、亢进对心衰产生的不利影响，从而对心衰产生益处。比索洛尔心功能不全研究Ⅱ(CIBIS-Ⅱ)、美托洛尔控释片治疗慢性心力衰竭的随机干预性研究(MERIT-HF)等重要研究都为β受体阻滞剂治疗心力衰竭提供了可靠的证据。
长期b-受体阻滞剂治疗在有效控制血压的同时，还能发挥强大的心血管保护作用，最终得到更多减少心血管不良转归事件的临床获益，尤其是对高血压合并快速性心律失常（如窦性心动过速、心房颤动）、冠心病（如心绞痛、心肌梗死后）、慢性心力衰竭、交感神经活性增高如焦虑紧张、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者。因此，我国和欧美指南均将合并有心力衰竭、心肌梗死、心绞痛、冠心病高危因素的高血压患者列为β受体阻滞剂治疗的强制性适应证（Compelling
Indications）。在临床实践中，应该明确这样的理念：对合并有心脏病的高血压患者而言，除非存在禁忌症，β受体阻滞剂决不是可有可无的，而是必须得和首选的。β受体阻滞剂治疗不仅仅是为了有效控制血压，更重要是为了保护心脏，最终获得减少心肌梗死、心血管死亡和总死亡，延长患者寿命，提高患者生活质量。
   
对于β受体阻滞剂在治疗中青年高血压中的作用也值得关注。目前，高血压年轻化趋势明显，有专家指出，35岁以下患高血压者约占高血压患者的20%，较10年前上升1倍。新近发表的前瞻性人群研究显示，经年龄及多重变量校正后，青年男性血压升高者，其冠心病、心血管病及所有原因引起的远期病死率与血压升高幅度显著相关。因此，对高血压人群的早期发现和血压控制应从青年人开始。β受体阻滞剂对于静息心律较快的中青年高血压具有明显降压优势。
   
对高血压合并糖尿病患者来说，β受体阻滞剂的许多特性非常有益：降低血压和负性变力作用可增加心肌灌注，改善心肌供氧，减少心脏作功；降低动脉壁应力、剪切力和搏动血流；防止斑块破裂和血栓形成；增强迷走张力，减少心脏性猝死。
   
糖尿病患者应首选选择性β１受体阻滞剂。在推荐的治疗剂量下，β受体阻滞剂，如美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛和奈比洛尔，对糖脂代谢并无或仅仅产生轻微的不利影响。在许多临床情况，尤其是心肌梗死后或心力衰竭的糖尿病患者，β受体阻滞剂获益显著大于风险。
   
β受体阻滞剂对于糖尿病患者的治疗益处，尤其心脏保护作用，要远远超过可能发生的一些对糖代谢和脂质代谢的不利影响。在一项20万人群的观察性研究中，有5.9万例糖尿病患者，凡接受β受体阻滞剂者，不管有无糖尿病，总病死率均降低了约1/3。在已经发表的β受体阻滞剂治疗心力衰竭的前瞻性随机对照临床治疗试验的糖尿病亚组分析中，一致地证实β受体阻滞剂治疗能明显减少冠心病心力衰竭患者病死率，主要减少心脏性猝死。因此，合并糖尿病患者的心力衰竭患者均应接受β受体阻滞剂的治疗。

五．小结
   
总之，β受体阻滞剂基于抗交感活性的药理作用，具备良好的降压疗效，同时具有改善心血管临床转归的明显获益，在合并心脏病的高血压患者可优先使用，在糖脂代谢异常的患者应用β1受体阻滞剂可保证临床获益。在我国，β受体阻滞剂是一类最廉价的抗高血压药物，可以在有效控制血压，改善心血管预后的同时明显降低经济负担。因此，β受体阻滞剂的合理应用必将在未来的降压治疗中发挥重要作用。临床医师应掌握好β受体阻滞剂的适应症和禁忌证，客观评估患者情况，平衡风险与获益，权衡利弊，作出最佳的用药选择，真正改善高血压患者预后。