小儿咳嗽变异性哮喘的中西医研究进展

冰**崖

咳嗽变异性哮喘(cough variant asthma，CVA)又称为过敏性哮喘、隐匿性哮喘、咳嗽性哮喘，是以慢性咳嗽为主要临床表现的一种哮喘的潜在形式，伴或不伴有轻微胸闷或喘息。临床表现为持续性或慢性咳嗽，通常在夜间或清晨加重，痰少，经较长时间抗生素治疗无效，用支气管扩张剂可使咳嗽发作缓解，往往有个人或家族过敏史，任何年龄均可发生，儿童患病率大约为0.77 ％～5.00 ％，是儿科久治不效的顽固性慢性咳嗽病。流行病学资料显示：大约5 %～6 %的支气管哮喘患者出现典型的哮喘症状之前数年可仅表现为顽固性咳嗽，此类咳嗽常为**性咳嗽，体检时无哮鸣音[1]。

    1  西医研究进展

    1.1  发病机制

    CVA的发病机制至今尚不完全清楚，多数西医学者认为本病是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞的T淋巴细胞参与的气道慢性炎症，引起气道高反应，导致可逆性气道阻塞，除此之外还与变态反应、遗传以及神经免疫等因素相互作用有关。

    （1）变态反应  因气管上的咳嗽受体是从支气管收缩受体中分离出来的，在哮喘发作过程中，释放出的炎症细胞介质可能**咳嗽受体，而且该炎症反应主要累及中央气道，而典型支气管哮喘因炎症既作用于大气道，又作用于周围气道，从而除产生咳嗽外，还会出现喘息及呼吸困难[1]。

    （2）遗传、环境和感染  CVA在遗传学上也属多基因遗传，经研究推测存在数种哮喘遗传基因，其遗传度为80 ％，常在特定的人群中发生[2]；同时环境污染(如被动吸烟)及呼吸道反复感染，尤其是病毒感染与CVA的发病有密切关系。

    （3）免疫  正常情况下，Tｈ1/Tｈ2之间处于相互抑制状态，保持平衡稳定状态。Tｈ1类因子IFN|γ拮抗IL|4和IL|10，从而抑制Tｈ2活化，TH2类因子IL|4、IL|10通过拮抗IFN|γ和IL|12而抑制TH1活化。但CVA患儿存在着T淋巴细胞亚群平衡紊乱，Tｈ1/ Tｈ2比例失衡。Tｈ1下降，可引起细胞因子分泌紊乱，致大量炎性介质生成，造成以IgE依赖为特征的速发型变态反应及以EOS浸润为主的慢性气道炎症。

    （4）气道神经调节  胆碱能神经及肾上腺能神经、非肾上腺能、非胆碱能神经失衡造成气道阻塞，可诱发本病。

    1.2  治疗

    1.2.1  糖皮质激素

    糖皮质激素药物具有广泛的药理作用，其抗炎机制可能是能抑制巨噬细胞及EOS释放介质、炎性介质所致的毛细血管渗漏，能抑制肥大细胞释放介质，抑制支气管腺体的过度分泌，对受损上皮细胞起抗炎再生作用，强化β2受体激动剂的舒张支气管作用[3]，是目前作用最强的平喘药。近年来提倡以局部气雾吸入方式用药，最新推出的布**气雾剂，是目前局部抗炎作用最强、起效快、副作用最小的平喘药。Fujimura等 [4]研究认为，长期吸入糖皮质激素可预防CVA演变成典型哮喘。但有些CVA患者吸入激素后会使咳嗽加重，可能是由气溶胶中的某些成分引起。所以对那些常规治疗效果不佳的慢性咳嗽患者，除应考虑是否合并其他病因外(如胃—食管反流性疾病、不恰当地使用吸入装置)，还应当考虑是否因为吸入激素本身引起咳嗽加重。

    1.2.2  支气管扩张剂

    １.２.２.１  β2受体激动剂

    对于间歇性发作咳嗽的患者，使用支气管扩张剂，如吸入短效β2－受体激动剂即可控制症状。对于每周发作超过1次的患者，则需针对气道炎症进行持续抗感染治疗，包括吸入糖皮质激素。另外，缓释茶碱、长效β2－受体激动剂以及抗过敏药物也可考虑使用。英国Ｕsmain等[5]报告,治疗哮喘时,β2－受体激动剂气雾剂的颗粒大小可影响药物在气道沉积的范围和定位，吸入药物颗粒沉积在气道近端更有利于支气管平滑肌舒张，较大的药物颗粒可提高吸入治疗的效果。

    １.２.２.２  茶碱类药物

    茶碱类药物除能抑制磷酸二酯酶、提高平滑肌细胞内的cAMP浓度外，还可稳定和抑制支气管黏膜肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞中炎症介质的释放；拮抗腺苷引起的支气管痉挛；兴奋呼吸中枢、**肾上腺分泌肾上腺素、增强呼吸肌的收缩、增强气道纤毛清除功能和抗炎作用。目前常采用口服或静脉滴注氨茶碱来减轻吼喘的症状。近年的研究证实茶碱具有抗气道炎症及免疫调节作用[6]。

    １.２.２.３  抗胆碱能药物

    抗胆碱药可有效地阻断大气道M受体，降低迷走神经的兴奋性，增高咳嗽反射阈值，减轻咳嗽症状，对支气管平滑肌具有高度选择性，抗胆碱能力强于阿托品，解痉作用相当于异丙肾上腺素。小剂量使用尤适用于夜间发作者，常用其雾化吸入剂[3]。

    １.２.２.４  白三烯拮抗剂

    此类药物具有解痉和抗炎作用，耐受性好，可以抑制CVA咳嗽受体的敏感性而缓解咳嗽症状。孟鲁司特钠(顺尔宁)是迄今为止发现的最强效的特异性cys LTl受体拮抗剂。但它是否能够单独应用以及是否应该与糖皮质激素联合应用，目前尚不十分清楚[7]。随机前瞻性双盲研究显示白三烯受体拮抗剂可有效地改善CVA患者的咳嗽和抑制CVA患者对吸入辣椒素的咳嗽敏感性[8]。

    １.２.２.５  抗过敏和稳定肥大细胞类药物

    此类药物有氯雷他定、色甘酸钠、酮替芬等，可阻断变态反应发生过程，防止和消除抗原抗体反应，对本病的预防和治疗均有作用。目前临床上常用的是酮替芬，它为一种新的抗变态反应药物，具有很强的抗组胺H1受体拮抗作用和抑制过敏反应介质释放的作用，作用持续时间较长。可稳定肥大细胞膜，使组胺、慢反应物质的释放受到抑制，并可抑制血液中嗜酸性粒细胞释放组胺及慢反应物质，产生很强的抗过敏作用[9]。适用于多种类型的支气管哮喘，对过敏性哮喘效果尤为显著，混合型次之，感染型约半数以上有效。对过敏性哮喘预防效果优于色甘酸钠。治疗可连服2～6周。

    2  中医研究进展

    2.1  病因病机研究

    伍德俊[10]认为CVA 病机为半表半里、寒热虚实夹杂，因发汗过甚和辛凉郁遏，致使机体表里失和，阴阳失调，虚实兼有，肺气不宣，咳嗽不止或反复发作。其病位在“半表半里”,病机则是“正邪相争”。罗社文[11]认为该病为风邪犯肺、邪阻肺络、肺气失宣、肺管不利、气道挛急所致。伍利芬等[12]认为本病的病因病机为外感风邪，内犯于肺，风盛生痰，形成风痰。风痰黏阻气道，闭阻于肺，导致肺失宣肃，形成肺风咳嗽，则咳嗽不已。王鹏[13]认为咳嗽变异性哮喘主要是风邪入侵、寒邪犯肺、饮食不节及肺脾气虚所致的咳嗽，均累及肺脏及气道，引起肺气不清，失于宣肃，迫气上逆发为咳嗽。陆奎洪等[14]认为本病属“咳嗽”“痰饮”范畴，患者多因外邪伤肺或禀赋特异，肺卫不固，易受邪侵，如此反复，更伤肺气，以致风邪久稽难祛，病情反复缠绵。由此可见“肺虚”是本病发病的重要基础，“肺虚风伏瘀阻”是其基本病机。

    2.2  辨证论治

    王健民等[15]认为CVA要注重辨病与辨证结合，可分急性发作期和慢性迁延期。急性发作期多见于儿童或青年人，一般分两型。（１）肝火犯肺、肺失肃降型的咳嗽表现为呛咳、咳剧时气急、面红目赤、痰少黄黏稠，脉滑数、舌红苔黄。拟清肝泻肺、化痰肃降法，主方用泻白散、定喘汤加减。(2)风犯肺卫、寒痰伏肺型咳嗽表现为以阵咳为主，多在夜间或晨起，持续数分钟或几十分钟。痰少滑稀，畏寒怕冷，脉滑或浮滑，苔白腻。拟疏风宣肺、温肺化痰法，主方用射干麻黄汤合三子养亲汤。慢性迁延期多见于中老年人，主方为血府逐瘀汤加补肺健脾益肾之品。王东梅等[16]将CVA分4型论治：风寒外感型方选三拗汤加减；风热外感型用银翘麻杏汤；肝火犯肺型以黛蛤散合泻白散加减；肺脾气虚型用六君子汤合三子养亲汤加减治疗。康立媛[17]将本病分9型论治：风寒束肺型治以疏风散寒、宣肺止咳，方以苏子降气汤加减；风热犯肺型治以疏风清热、宣肺止咳，方用桑菊饮加减；风痰阻肺型治以疏风宣肺、化痰止咳，方用定喘汤加减；痰热壅肺型治以清热化痰、清肺止咳，方用麻杏石甘汤加减；寒饮停肺型治以温肺化饮、散寒止咳，方用小青龙汤加减；肝郁气逆型治以疏肝理气、降逆止咳，方以四逆散加减；肺气虚弱型治以补益肺气、固表止咳，方用玉屏风散加减；脾气虚弱型治以益气健脾、化痰止咳，方用六君子汤加减；肾虚不纳型治以温补肾气、固本止咳，方用金匮肾气丸加减。

    2.3  专方用药

    张伟等[18]自拟解痉止咳冲剂（柴胡、莪术、僵蚕、钩藤各1袋，黄芩、桑白皮、郁金、白芍、地龙、前胡各2袋），每日1剂，服8剂，共治疗60例，临床控制22例(占36.7 ％)，显效31例(占51.7 ％)，有效5例(占8.3 ％)，无效2例(占3.3 ％)，总有效率96.7 ％。吴雨平[19]采用清燥合剂加四君子汤（桑叶10 g、菊花10 g、海浮石10 g、麻黄5 g、瓜蒌皮10 g、杏仁10 g、枇杷叶10 g、麦冬10 g、党参8 g、白术10 g、茯苓10 g、甘草6 g），每日1剂，水煎取汁350 mＬ，浓煎至100 mＬ。3岁以下患儿每次服10 mＬ，每天4次；4岁以上患儿分4～6次服完，连用2周。服药期间忌食生冷、油腻及**性食物，停用其他止咳药物。治疗组73例，显效40例，有效24例，无效9例，总有效率87．67 ％。李学麟等[20]自拟舒咳合剂[炙麻黄6 g、杏仁6 g、石膏30 g(先煎)、桂枝4 g、白芍6 g、黄芩9 g、地龙15 g、干姜3 g、细辛3 g、五味子6 g、海浮石15 g、甘草3 g,加水500 mL，浓缩2次，共成200 mL]，50 mL／次，4次／ｄ。早、中、晚饭后及临睡前服。服药2周为１个疗程,1个疗程后判定疗效。共治疗30例，结果临床控制14例，显效7例，好转5例，无效4例，总有效率86.67 %。夏海波[21]自拟CVA射干麻黄汤加减治疗（射干8 g、炙麻黄5 g、细辛3 g、法半夏6 g、紫菀8 g、款冬花8 g、五味子5 g、生姜4 g、大枣6 g、地龙8 g、蝉蜕5 g，加水600 mL煎至150～200 mL)，每天1剂，分2次服。共治疗84例，结果临床控制56例，显效18例，好转6例，无效4例，总有效率为95.2 ％。

    3  中西医结合研究进展

    李俊霞[22]以小青龙汤［麻黄、桂枝、白芍各7．5～9 g，细辛3 g，干姜、五味子、甘草各5 g，半夏6 g(年幼者酌减)］为基础方，治疗咳嗽变异性哮喘患儿54例。外寒证者去桂枝，麻黄改为炙麻黄；兼有热象而出现烦躁者去细辛、干姜，加石膏、黄芩、葶苈子；兼喉中痰鸣加杏仁、射干、款冬花；鼻塞清涕多者加辛夷、苍耳子；多汗者加龙骨、煅牡蛎；有食积者加莱菔子、厚朴；**12 mg/(kg·d)(最大量40 mg/d)，晨起顿服，用3～4 d；爱纳灵(沙丁胺醇)0．1 mg／kg，每日2～3次，对合并有感染者适当用抗生素。疗程为2周，并与单纯西药治疗做对照，结果显示中西医结合治疗组的总有效率显著优于单纯西药治疗组，经统计学处理差异有统计意义(Ｐ<0.05)。李占周等[23]用自制益肾固表糖浆（生地黄20 g、山药15 g、山茱萸15 g、泽泻12 g、茯苓15 g、牡丹皮15 g、黄芪12 g、白术15 g、防风12 g、炙麻黄12 g、杏仁15 g、紫菀15 g、款冬花15 g，制成100 mL浓缩液）加西药酮替芬和氨茶碱治疗小儿咳嗽变异性哮喘44例，治疗依从性为6月，同时设立单用上述西药治疗44例为对照组。结果中西医结合治疗组和对照组显效率分别为35.00 ％和21.05 ％，总有效率分别为85.00 ％和50.00 ％(Ｐ<0.05)。

    4  问题与展望

    近年来, 咳嗽变异型哮喘的发病率逐渐上升, 亦引起了中医药学者的广泛重视。中医治疗CVA有一定的优势，综合治疗能改善患者症状及缓解病程进展，其远期疗效更好，复发率低，无明显毒副作用。但必须看到，中医药治疗CVA还存在着许多不可忽视的问题，如CVA的发病机理有待进一步深入研究；中医证候分类和辨证论治尚待进一步规范；中医诊断、疗效观察指标尚未达到统一严密的标准，实验研究薄弱。因此，一应加强本病的发病机理研究，以制定全国统一的辨证分型标准及施治方案；二应进一步加强中医药治疗该病的实验研究，充分利用现代科学技术的方法和手段，从而更深入地揭示中医药治疗该病的本质，应以实验的结果作为依据来指导临床用药，开发出行之有效的现代化中药产品。另外鉴于小儿服药困难及本病的特点，如采取中药雾化吸入的途径用药能否取得殊途同归的疗效，还有待进一步探讨。从中西医结合角度出发，有效用药，可提高疗效，经过临床实验对照观察显示中西医结合治疗CVA体现了中医“急则治其标，缓则治其本”之原则，配合现代医学研究成果，标本兼治，从而达到良好的防止效果，有利于临床推广应用和进一步的研究。