乳腺癌分子标志研究进展

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肿瘤分子标志是指由肿瘤组织和细胞产生的异常表达的生物活性物质,能反应肿瘤生长、浸润、转移、发生、发展等恶性生物学行为。按照肿瘤的发生、发展过程,乳腺癌的分子标志大致可分为如下5类:①原癌基因和抑癌基因；②增殖与凋亡相关标志；③与侵袭和转移相关的因子；④激素受体:雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR);⑤特异性蛋白:端粒酶、PSA、TPS等。
    在过去的几年中,基础研究为我们带来大量可用于指导临床实践的肿瘤生物学知识,隔断肿瘤学基础研究和临床实践之间的这堵墙正在消失。在乳腺癌方面,分子标志的快速发展也为临床的早期诊断、预后评价、术后随访、复发或转移监测以及针对性治疗等方面提供了很大的帮助。

     1. 激素受体

     乳腺中存在ER和PR,当乳腺上皮细胞发生癌变时,ER、PR会部分或全部缺失。如果乳腺肿瘤组织仍表达这两类受体,表明该肿瘤细胞仍受内分泌调节,仍可采取内分泌治疗。据文献报道,乳腺癌ER阳性率约为50%~80%,PR阳性率约为50%。两种受体对于指导治疗、疗效预测及预后评价有很大价值。ER和(或)PR阳性患者较ER和(或)PR阴性患者有较好的预后,前者的5年及10年生存率均高于后者,且前者接受内分泌治疗较后者有更好的疗效。
     在今年报告了一项Ⅲ期临床试验(PACS01)结果,对1190例淋巴结阳性、可手术的乳腺癌患者进行的回顾性分析表明,ER+/PR+和ER-/PR+患者较ER-/PR-或ER+/PR-患者的临床转归更好(P值均<0.001);Bhatia等报告的研究结果同样证实了 ER阳性乳腺癌患者较阴性患者具有更好的预后,但这种优势在非裔美国人中却并不明显。

     2. erbB-2(HER-2)
    erbB-2是一种原癌基因,该基因编码一种跨膜糖蛋白HER-2,参与调控细胞的生长、增殖及分化,是公认的重要肿瘤分子标志之一,其过度表达是多种恶性肿瘤的表型,现也被广泛用于乳腺癌的预后评价及指导治疗。Slamon等认为,除了淋巴结转移情况这一因素外,erbB-2是乳腺癌预后评价中最有价值的分子标志。erbB-2高表达提示预后不好,许多研究显示,erbB-2高表达乳腺癌患者对蒽环类药物较敏感,CMF方案难以取得预期的效果,随后的治疗宜选用含蒽环类药物的化疗方案,如选用CAF(环磷酰胺、多柔比星、氟尿嘧啶)方案作为一线化疗。erbB-2(HER-2)检测用于指导曲妥珠单抗的治疗已写入NCCN治疗指南。
    回顾性研究还显示,在1190例淋巴结阳性,可手术的乳腺癌患者中,erbB-2过度表达者的无病生存期(DFS)及总生存期(OS)均较不表达患者差(分别P=0.0002和P<0.0001)。erbB-2高表达患者的术后辅助化疗中,选择蒽环类+多西他赛将使生存受益,Learn等的研究提示,erbB-2表达情况可用于预测新辅助化疗中加用多西他赛的疗效。Vizio等采用组织芯片技术进行的研究也表明,erbB-2是一个可靠的预后评价指标。

     3. 血管内皮生长因子

     实验表明,循环中的VEGF是预后指标,高表达者易发生转移复发,且该指标可用于指导治疗。在今年的ASCO会议上,Ghosh等报告,VEGF在乳腺癌组织中的表达明显高于基质,而且与一些预后不良因素相关,高表达患者在20年生存上提示预后不良。Ryan等对399例乳腺癌患者的检测分析显示,VEGF表达与新的肿瘤标志物生存素(survivin)的表达呈正相关,survivin表达增加提示乳腺癌患者预后不良。Traina报告了一项来曲唑+VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗激素受体阳性转移性乳腺癌患者的研究,在此研究中,通过检测组织中的VEGF来指导治疗并评价与疗效的相关性。

     4. p53基因及蛋白产物

     研究表明,p53基因突变是乳腺癌进程中的早期事件,是乳腺癌发生和发展的重要原因之一,约20%~60%的乳腺癌有p53突变。由于正常p53蛋白半衰期短,目前临床检测的均为mtp53蛋白。有研究显示,随着肿瘤的进展,p53蛋白表达阳性率明显升高,肿瘤组织分化更差。在乳腺癌患者中,如果p53阳性表达率越高,可能预示乳腺癌具有越强的侵袭力,并与淋巴结转移密切相关,p53高表达乳腺癌可能具有较强的转移力,提示预后不良,是判断预后的一个重要的***指标。
    在进行密集化疗的高危乳腺癌患者中,p53蛋白阳性提示预后不良,患者的复发率和死亡率较高。Kai等报告,p53过度表达提示对第三代芳香化酶抑制剂疗效不佳,该指标可能成为确定激素受体阳性绝经期后妇女内分泌治疗的一个重要因素。Do等的研究结果也验证了p53可做为淋巴结阳性浸润性乳腺癌患者的一个***的预后评价指标。

     5. p27抑癌基因

     研究表明,p27是乳腺癌的一个***的预后标志,p27低表达与TNM分期晚、淋巴结转移、局部复发、远处转移相关,而且p27低表达与生存期短、预后差显著相关。在今年的ASCO会议上,Porter等采用组织芯片技术进行的研究表明,在接受AC方案化疗的乳腺癌患者中,p27不表达或低表达均提示在OS和DFS上预后不佳。