【转贴】质子磁共振波谱在脑肿瘤中的应用进展

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质子磁共振波谱在脑肿瘤中的应用进展
  中华现代外科学杂志
  关键词：脑肿瘤
    作者单位： 200433 上海，第二军医大学长海医院神经外科
   
    【摘要】   正确诊断脑肿瘤才能更好地对其处理和治疗。1H MRS是获得肿瘤生化信息的非侵袭技术，其对传统的影像学技术提供了重要的补充。对于非肿瘤性病灶和不易手术切除而需放疗或化疗的肿瘤性病灶，无创伤并准确判断病灶性质的方法可取代不必要的活检。本文综述了1H MRS在脑肿瘤分类和分级中的应用，观察肿瘤的治疗反应和肿瘤进展情况，是决定肿瘤治疗计划的重要分子影像学技术。
   
    【关键词】   1H MRS；脑肿瘤；诊断
   
    氢质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy，1H MRS）是获得组织生化信息，逐渐应用于脑内病灶分类的非侵袭性方法。最早的MRS研究显示脑肿瘤与正常组织间1H波谱有明显差异［1］。近来研究表明，脑肿瘤的代谢与影像学特征间无明确关系［2］。常用Gd-DTPA增强显示肿瘤病灶的性质和范围，但增强区外的1H MRS可显示异常，提示应用分子影像学方法1H MRS可改进脑肿瘤组织的确定并应用于决定放疗方案、立体定向活检的肿瘤定位以及手术切除范围［2］。近年来，1H MRS已逐渐应用于临床和科研。本文目的是总结当前1H MRS的应用：（1）诊断病灶；（2）肿瘤分级；（3）观察治疗反应和肿瘤进展情况；（4）协助制订治疗方案；（5）判断预后。
   
    1   肿瘤1H MRS的意义
   
    ***1H MRS可明确肿瘤类型与代谢特征间的关系，但受到诸多因素的干扰。如：（1）肿瘤常为非均质性，其波谱来源于多种组织成分［3］；（2）肿瘤细胞多样性，存在坏死和囊变组织，在高度浸润肿瘤如胶质瘤中含有正常脑组织；（3）肿瘤生长速度、细胞代谢和细胞密度不一致，部分肿瘤可能含有不同级别的恶性肿瘤细胞；（4）由于小块活检的病理组织学诊断不一定代表整个肿瘤的特征，关键是确定恶性程度最高的部分。因此，***内4cm3或以上体积大小的波谱并不能同肿瘤的组织病理学诊断完全相关。在不同肿瘤类型中可发现一致的1H波谱模式，统计学方法如模式识别已应用于确定波谱特征与肿瘤类型的关系，即使存在肿瘤非均质性［4］。通过对细胞培养的高分辨率MR研究或活检可进一步获得***1H MRS所提供的生化信息［5］。应用HR MAS（高分辨魔角旋转）获得活检组织详尽的代谢信息与酸提取法不同，可与***波谱直接比较［5］。标准的组织病理能进一步确定代谢特征与肿瘤类型的关系。
   
    N-乙酰天冬氨酸（NAA；峰值位于2.05ppm）仅存在于神经元内，被认为是神经元的标志。由于大多数脑肿瘤为非神经元性起源，NAA可减少或消失。肿瘤病灶的1H MRS中出现NAA，提示浸润性肿瘤如胶质瘤混合活性神经细胞。
   
    tCho（单峰位于3.22ppm，由胆碱、磷酸胆碱和甘油磷酸胆碱组成）波峰在脑肿瘤较正常脑组织增高，被认为是脑及其他组织肿瘤的标志［1］。胆碱水平与胶质瘤、脑膜瘤的增殖潜力相关，后者由肿瘤组织Ki-67标记的免疫组化分析明确［6］，进一步证实tCho与恶性程度直接相关。然而必须明确，脑膜瘤大多为良性且生长缓慢，但其胆碱值可与星形细胞瘤Ⅲ级的胆碱值相当［4］。
   
    tCr（峰值位于3.04ppm和3.9ppm，分别源于磷酸肌酸和肌酸）在星形细胞瘤中减少，而在脑膜瘤、神经鞘瘤和转移瘤中消失［4］，与***外观察的一致。肿瘤代谢中tCr减少的意义尚不清楚。
   
    肌醇（mI，***内表现为多种成分，单峰值为3.56ppm）可见于短回波时间（TE）中。mI是脂肪代谢的前体，因此细胞增殖加速时增高。mI多见于星形细胞瘤中，低级别胶质瘤中增高，非胶质细胞瘤如神经鞘瘤和脑膜瘤中较低或消失［1］。据报道，血管外皮细胞瘤中高水平的mI可鉴别于脑膜瘤［7］。甘氨酸（Gly，峰值位于为3.56ppm）位置同mI一致，一些肿瘤中的3.56ppm峰值增高［4］，有时被标记为mIG。位于3.56ppm的较低峰值见于星形细胞瘤的长回声波谱中，长T2中被认为是Gly而非mI。肿瘤组织的HR MAS研究显示在星形细胞瘤中Gly和mI均增高，随着级别增加而降低，在脑膜瘤中消失。宽的多重谱线（2～2.4ppm和3.8ppm）源于谷氨酸和谷氨酰胺（Glx）见于短TE。Glx是脑膜瘤的重要特征，反应能量代谢变化即谷氨酰胺的部分氧化而非糖酵解，终产物为丙氨酸（Ala，双峰位于1.47ppm），后者在脑膜瘤中增高［4］。谷胱甘肽（GSH，多重谱线位于2.9ppm和3.8ppm）是上述代谢通路的一部分，近来已确认在脑膜瘤的***MRS中较星形细胞瘤高［8］。
   
    乳酸（双峰位于1.33ppm）常见于肿瘤中，由于首选无氧糖酵解，高级别肿瘤中明显增高。然而，乳酸水平与肿瘤级别或PET显示的代谢率相关性差［9］。乳酸存在于细胞内及细胞外腔中，总水[根据相关法规进行屏蔽]映了代谢率和清除率。坏死或囊变区的清除率降低可致乳酸水平增高，与高级别肿瘤的糖酵解增高无关［9］。
   
    脂肪（1.3ppm和0.9ppm）在短TE中是高级别肿瘤的特征，但在长TE中仅见于41%的高级别肿瘤，源于脂肪的T2弛豫时间远短于主要代谢物［4］。大分子（MM，5.4，2.9，2.25，2.05，1.4，0.87）仅见于短TE波谱，由于其T2弛豫时间更短，在一定程度上，脂肪信号被认为是妨碍，它混淆了乳酸和***酸，因此有时更倾向于长TE的研究。活检显示脂肪与坏死相关，后者为高级别肿瘤的组织学特征。动物研究显示，缺氧时甘油三酯以微滴储存于胞质中，5.4ppm MM波谱与凋亡相关；脂肪较少存在于非坏死组织中的事实显示脂肪与星形细胞瘤患者的预后相关［10］。
   
    2   1H MRS分布
   
    常规临床研究显示短TE（常为30ms）单体素波谱（SVS）检查具有快速、简捷等优点。邻近头皮脂肪部位或靠近窦的非均质区可获得质量较好的波谱。有助于分类的生化物质如mI、Glx、脂肪和大分子物质，均可见于短TE中。肿瘤多为非均质性，肿瘤增强区的波谱反应组织学诊断的准确性最高，但并非所有肿瘤均增强。早期研究显示造影剂可能影响肿瘤tCho信号［11］，但最近短、长TE研究显示无明显波谱改变［12］。这种效应归因于细胞膜外的敏感度变化影响了细胞内的谱线宽度。CSI可提供肿瘤异质性和浸润的信息，可获得分辨率高于1cm3的三维图像。
   
    1H MRS临床应用进展缓慢的原因，需要特殊的软件以显示和分析波谱，特别是CSI所获得的大量资料。而且，即使同种类型肿瘤存在固有的波谱多样性，意味着解读波谱需要临床波谱学专家。然而，除了主观因素外，统计学是1H MRS分析肿瘤最可信的方法，如应用多重波谱特征、线性识别分析（LDA）或神经网络［13］。应用完全波谱的优点是排除了先验性地假设所导致的错误。缺点是需要较大的数据集以便模式识别程序鉴别不同波谱与肿瘤类型的关系。有研究显示，应用长TE单体素波谱的LDA法对星形细胞瘤进行分级，在区分星形细胞瘤Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级的总成功率为86%，而区分低、高级别的成功率为95%［11］。分子影像学CSI同T2加权结合，模式识别形成疾病分类学影像，可对肿瘤进行分类及描述级别和坏死的异质性［3］。
   
    近年来已有一种方法可自动确定CSI内体素的异常波谱并量化。Cho-NAA指标（CNI）是衡量单体素内Cho/NAA比值偏离正常脑平均值（正常脑Cho/NAA标准差的范围）［14］。在未治疗的胶质瘤中区别肿瘤与非肿瘤组织，CNI＞2.5时，其敏感性为90%，特异性为86%；活检的组织学证实。并发现1/3～1/2的增强区外T2高信号区的CNI＞2.5［9］。
   
    MRS进入常规临床应用还需做以下努力：加强对头皮脂肪信号抑制，以便短TE CSI常规应用；获得序列时间缩短；改善CSI资料的归档和显示；单体素波谱；自动处理和分类［14］。
   
    3   MRS的肿瘤分级和预后判断作用
   
    经联合治疗的低级别星形细胞瘤患者中，5年存活率约65%。相反，恶性星形细胞瘤给予同样的治疗措施时，在15～44岁年龄组中，约65%患者的存活期达17个月，但在65岁年龄组中［6］，中期存活期为5个月。因此，肿瘤分级对判断预后和制订治疗方案极其重要。胶质瘤分级中最常用的指标是tCho/tCr，它随级别增加而增高［4］；短TE中随级别增加，mI/tCr或mI/tCho峰值下降。但肿瘤普遍存在非均质性，在不同级别间数据重叠较明显。TE为136ms与TE为30ms比较，前者的tCho/tCr比值更能辨别肿瘤和正常脑组织［4］，可能是胶质瘤在T2中tCho的值更高。高级别肿瘤与正常脑组织相比，前者tCho可明显降低，这是坏死后细胞密集度的稀释效应。脂质峰值在短TE中随级别增加而增高，而长TE中出现时提示为高级别肿瘤。高tCho/tCr比值及脂质水平亦为恶性脑膜瘤和转移瘤的特征［4］。
   
    由于胶质瘤沿白质浸润，MRI增强区外的波谱可发生异常。相反，包膜性肿瘤，如脑膜瘤、生殖细胞瘤和转移瘤，邻近肿瘤的组织的波谱多为正常。胶质母细胞瘤瘤周组织的tCho/tCr比值明显高于单发转移瘤，提示代谢分布图可用于鉴别这两种肿瘤，而其他方法不易区分。
   
    儿童脑肿瘤呈多样性，存活时间难以预测，即使是低级别肿瘤。依据代谢特征估计儿童脑肿瘤的恶性程度，必须考虑年龄因素［15］。0～10岁儿童脑代谢物浓度的变化较大，NAA逐渐增高而mI降低；最明显的变化发生于1岁［1］。与正常脑组织相比，NAA显著降低，tCho或tCho/tCr比值增高提示肿瘤；神经胶质增生仅tCho和mI轻度增高、NAA稍降低［15］。tCho/NAA比值极高的患者存活时间明显缩短，并***于肿瘤类型。在儿童低级别胶质瘤中，肿瘤进展时tCho相对较高［5］。
   
    4   MRS鉴别诊断
   
    尽管肿瘤中可见tCho/tCr比值增高（以及若无明显坏死时tCho增高）和NAA减少，由于其他病变可呈相似的特征，因此必须谨慎应用。非肿瘤性病变可呈现肿瘤样波谱，包括炎症、梗死、多发性硬化、放射性坏死和胶质增生。疑似肿瘤的241例中的6例呈肿瘤样波谱［16］，组织学证实为活性的星形胶质增生，tCho增高可能归因于“免疫系统和星形胶质的细胞成分的增殖”［16］。胶质增生的波谱改变通常为mI和tCho中度增高以及NAA稍减少，而严重活性的胶质增生的波谱改变较明显，后者可同低级别肿瘤混淆［15］。
   
    急性脑梗死患者中，NAA完全消失，乳酸增高，tCho/tCr无变化［17］。但1周后，tCho/tCr比值上升，出现脂质和大分子物质波谱，呈肿瘤样波谱。在少数病例中脑梗死可鉴别诊断于肿瘤［8］。
   
    孤立的脑内硬化病灶显示与肿瘤极相似的特征，注射Gd-DTPA后增强、常见tCho/tCr比值上升而NAA减少、mI/tCr比值可上升、出现乳酸和脂质［18］。上述变化与膜合成和更新改变或炎症和脱髓鞘有关，在不同时间不一致。有研究报道，应用模式识别可区别小型急、慢性多发性硬化与星形细胞瘤［5］，但孤立病灶与低级别星形细胞瘤波谱的相似性极强，提示MRS的诊断应谨慎。
   
    脑脓肿在MRI上呈环状增强的病灶，但具有截然不同的波谱，包括琥珀酸盐(2.4ppm)、醋酸盐(1.9ppm)、缬氨酸(0.9ppm)、亮氨酸(3.6ppm)，较易于肿瘤鉴别［6］。
   
    5   MRS与治疗反应
   
    肿瘤对治疗反应的典型改变是tCho减少、乳酸和（或）脂质增加［19］，提示活性肿瘤细胞的坏死。一切代谢物信号的消失亦与坏死/囊变组织区域相关。但治疗后（如手术切除和放疗），胶质瘤最终复发并进展为更高级别。增强MRI是发现肿瘤复发最常用的影像学方法，但结果不明确，延迟放疗性坏死也可增强。在MRS中，儿童肿瘤延迟放射性坏死的特征是所有代谢物减少［15］。MRS对单纯肿瘤较敏感，出现复发肿瘤与坏死混合时，敏感性下降。
   
    MRS可提供MRI所没有的关于肿瘤进展的信息。应用CSI监测术后患者，MRI正常区域出现MRS异常的患者预示肿瘤复发；肿瘤进展时，tCho/tCr比值的改变先于病灶增强［19］。对治疗后的系列研究显示［20］，tCho增加与肿瘤进展相关，胶质瘤患者（Ⅱ～Ⅳ）tCho增加45%以上提示肿瘤进展，而35%以下见于稳定阶段的患者。
   
    6   MRS在制订治疗方案中的作用
   
    外科活检仍是诊断肿瘤类型和分级的金标准，但定位于最适当的区域较困难。分析活检组织的组织学与相同位置术前***MRS［2］，提示活检定位于MRS异常最明显的区域（Cho最大和NAA最小）可提高诊断准确性。
   
    为了描述肿瘤的恶性程度，tCho/tCr和tCho/NAA比值已应用于组织异常的指标。因此，对于重新认识放疗和外科治疗，代谢谱有潜在的价值［3］。众所周知，胶质母细胞瘤浸润超越增强区，但放疗通常较保守，以减少对活性神经元的损害。比较γ-刀剂量与代谢异常，显示50%剂量轮廓包含大部分肿瘤特征MRS区域时疗效高［21］。因此，建议确定剂量轮廓的依据应是tCho水平衡量恶性程度、NAA水平衡量神经元的完整性，而不是依据增强MRI影像［10］。
   
    1H MRS已渐成为诊断脑内病灶的常规检查部分。有报道，MRI常规检查中包含1H MRS时，诊断准确率提高15.4%，误诊率下降6.2%，不明确的诊断减少16%［9］。拥有结合MR的手术室中，已常规应用1H MRS以辅助制定手术计划和肿瘤切除，因此提高了患者的预后［6］。
   
    目前大多临床应用核磁共振为1.5T，而新一代的3T磁共振的信噪比及波谱分辨率更佳。最近对于3T核磁共振的一研究显示［22］，随着信噪比增加致空间分辨率提高，tCho/tCr比值应用于鉴别复发胶质瘤与放射性损伤的准确率达16/17。正常脑组织的7T与1.5T、4T波谱比较，信号不确定减少、量化更佳。高场强MR系统可提供更详尽的波谱信息及更好的空间分辨率，因此提高异质性组织如肿瘤的分类。
   
    MR之外的发展对脑肿瘤分类和制订治疗方案有重要意义。通过DNA微矩阵分析肿瘤标本显示，不同级别胶质瘤的基因表达不一致以及形态学不易鉴别的肿瘤类型之间，基因表达与预后相关［23］。因此，基因诊断可能替代目前的组织病理学诊断。它可提供新的肿瘤分类，并以此结合波谱特征，促进1H MRS的诊断和预后价值。
   
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