【转贴】#1 慢性乙型肝炎抗病毒治疗的进展（ 斯崇文）

z****8

北京大学第一医院   斯崇文

全世界乙型肝炎病毒(HBV)携带者约3.5亿人。根据国内1992～1994年全国血清流行病学调查,HBsAg携带率达9.75%,约1.2亿人。慢性乙型肝炎病人约为3000万人,其中10%～20%可发展为肝硬化,1%～5%可演变为肝癌。HBV携带者的母亲可以通过垂直传播给婴儿,婴儿时期感染HBV者，90%以上受染成为慢性HBsAg携带者,影响下一代的健康,危害极大。
目前慢性乙型肝炎的治疗,采用抗病毒、免疫调节、改善肝功能和和抗肝纤维化等综合治疗，但抗病毒治疗是其中最主要的、关键的治疗措施。HBV虽无直接致肝细胞病变的作用，但可诱发人体的免疫应答,使肝细胞发生免疫病理，引起炎症、坏死和纤维化病变。大量的临床研究证明，HBV在体内持续**,是引起肝脏病变的持续活动和发展的病因，甚至可进一步发展为肝硬化、重型肝炎和肝癌。因此, 用抗病毒治疗来清除HBV是根本的治疗措施。抗HBV药物有干扰素(interferons)、核苷类似物(nucleoside  **ogues)和免疫调节剂(immune  modulator)。
一.慢性乙型肝炎的抗病毒治疗
(一)干扰素(Interferons)
    干扰素有α、β、γ三种,分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生。具有抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节活性。用于病毒性肝炎治疗的主要是干扰素α。是目前国内、外公认治疗病毒性肝炎有效的药物。
干扰素α治疗慢性乙型肝炎的疗效与治疗剂量及疗程有关。目前认为：治疗结束后的(近期)应答(ALT复常、HBV DNA及HBeAg阴转)率为40%～60%。而停药后1年(远期)应答率为20%～40%。HBsAg阴转率较低,一般在10%以下,国外资料证明：干扰素α治疗后出现应答者，远期（随访5~10年）持续应答率可达80%~90%。而且发生肝硬化、肝癌和病死率较对照组明显降低。因此，干扰素a治疗慢性乙肝是有效的,治疗有应答者有持久疗效。干扰素a的适应症应选择ALT明显升高(3~5倍正常值上限),HBV**(HBV DNA和HBeAg均阳性)的代偿期慢性乙型肝炎病人。对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎的病人,治疗虽亦有应答，但停药后易复发，须长期治疗。不宜用于慢性HBV携带者。对重型肝炎和失代偿期肝硬化应禁用。剂量应为5MU,每周3次。疗程为6个月，有效者可适当延长疗程。女性病人、ALT明显升高、肝组织学炎症、坏死病变明显者疗效好。血清HBV DNA水平高(>200pg/ml)、母婴传播者、变异病毒株感染、合并其它病毒(如HIV、HCV、HDV等)感染者,疗效差。
近年来,研制PEG(Polyethylene glycol,聚乙二醇)干扰素(PEG interferon),是大分子PEG与干扰素α连接，从肾脏的排泄时间减慢，半衰期明显延长，可达40～77小时。同时，由于随着PEG的降解,使干扰素逐渐释放，维持血中干扰素恒定的有效浓度可达I68小时。达到“长效”的目的，因而又称“长效干扰素”，只须每周注射1次。国外主要用于治疗慢性丙肝，临床试验结果证明，持久应答(停药1年后，继续保持HCV RNA阴转和ALT复常)率可达40%,疗效优于一般干扰素α，而不良反应相似。美国FDA已正式批准用于治疗慢性丙肝。但与利巴韦林(ribavirin)合用疗效更好可达60%。目前在国外上市的PEG干扰素有PEG干扰素a2a(pegasys)和PEG干扰素a2b(PEG Intron A)二种。不良反应与标准干扰素相似。前者国内已批准上市。治疗慢性乙肝的临床试验正在国内、外进行中。
    (二)核苷类似物(nucleoside **ogues)
    核苷类似物是近年来抗病毒药物研究的热点,进展很快。核苷类似物在人体内，通过磷酸化,成为三磷酸核苷类似物后,具有抗病毒作用，可以抑制病毒的DNA多聚酶和逆转录酶的活性；并与核苷酸竞争性掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，使病毒的**受到抑制而发挥抗病毒作用。用于治疗慢性乙肝的核苷类似物主要有以下几种:
    1.拉咪呋啶(Lamivudine,二脱氧硫代胞苷, 3TC)
Lamivudine是近年来新合成的二脱氧胞嘧啶核苷类似物。最早用于治疗AIDS。以后发现对HBV和HIV混合感染病人,有明显的抗HBV作用。在动物实验中,对鸭乙肝病毒(DHBV)和黑猩猩感染HBV均有很强的抑制作用。
近年来对Lamivudine治疗慢性乙型肝炎作了大量的临床研究。综合研究结果，治疗1年的临床试验结果： 口服Lamivudin100mg/d，于服药2～4周后，血清HBV DNA水平明显下降，HBV DNA阴转率可达90%。治疗1年时，HBV DNA持续阴转率为80%。ALT持续复常率为60%。但HBeAg阴转率约为20%～25%。HBeAg血清转换(血清HBeAg阴转,抗HBe阳转, HBV DNA阴转、ALT复常)率为15%～20%。治疗1年时肝活检复查，肝脏炎症坏死病变明显改善，肝纤维化程度亦有减轻。但过早停药,多数病人出现复发而使病情恶化。目前认为出现HBeAg血清转换后，常可获得持久疗效，持久有效率可达80%左右,可以作为拉米夫定停药的指征。“国内专家组共识”建议：在拉米夫定治疗至病人出现HBeAg血清转换后,继续用药6个月后复查,仍保持HBeAg血清转换者可以停药，停药后继续观察1年。临床研究发现，病人治疗前血清ALT升高程度与HBeAg血清转换率密切相关。病人治疗前血清ALT水平高(ALT≥2~5倍正常值上限)，拉咪呋啶治疗后HBeAg血清转换率亦高。因此，拉米夫定治疗的指征，应选择治疗前血清ALT明显升高(ALT≥2~5倍正常值上限)，而有HBV明显**(HBV DNA≥1×105拷贝/ml)的慢性乙肝病人。对慢性HBV携带者疗效不好,不宜治疗。
应用Lamivudine治疗6~9个月以上 (多在1年以后)，在HBV DNA多聚酶C区,可出现YMDD（酪氨酸、蛋氨酸、门冬氨酸、门冬氨酸）变异，YMDD变异共分2型：I型YMDD变异,为HBV聚合酶基因（P区基因）区第741个核苷酸部位，A被G置换，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中,第552个密码子蛋氨酸(M)被缬氨酸(V)取代(M522V)，成为YVDD变异。II型YMDD变异为P基因区743个核苷酸的G被T置换，使HBV DNA多聚酶C区YMDD分子中,第552个密码子蛋氨酸(M)被异亮氨酸(I)取代(M522I)，成为YIDD变异。YVDD和YIDD变异均可伴有P区基因669个核苷酸T被A的置换，使HBV DNA多聚酶B区528个密码子亮氨酸(L)被蛋氨酸(M)取代，成为L528M变异，但与YVDD合并变异较常见。
YMDD变异株的**能力低于野生株。因此，一般YMDD变异株感染,血清中HBV DNA水平较低，一旦停止拉米夫定治疗后，野生株可迅速重新**替代变异株。当发生YMDD变异而且成为优势株时，可引起对拉米夫定的耐药。发生YMDD变异时，可使HBV又重新**，ALT重新升高,病情可以复发,但病情较轻。多数出现YMDD变异病人,仅有HBV DNA重新转阳和ALT重新升高，一般均低于治疗前水平，且无明显肝炎症状,可继续用Lamivudine治疗仍可能有效，并可出现HBeAg血清转换,但须密切观察病情变化。当病人HBV DNA和ALT水平均高于治疗前水平，且ALT水平≥5倍正常值上限，应加用其它抗病毒药，并应用甘草酸制剂和加强保肝治疗及密切观察病情变化。如病人出现明显食欲不振、恶心、呕吐和发生黄疸或出现肝功能失代偿改变时，不要轻易停用Lamivudine,而应加用甘草酸制剂和积极应用保肝治疗,密切观察病情变化。因此时停药，可使野生株明显**，引起病情进一步恶化，而发生不良后果。
此外，仃用拉米夫定后，由于HBV野生株迅速重新**而引起病情恶化，可出现HBV DNA和ALT水平明显上升，甚至发生黄疸。应及时再用拉米夫定治疗，并加用甘草酸制剂和保肝治疗, 及时控制病情进一步恶化。。
Lamivudine的不良反应很轻,与安慰剂组无明显差别。无心、脑、肝、肾等重要脏器毒性和骨髓抑制、亦无血清胰酶升高的现象。
2.泛昔洛韦(famciclovir)
为鸟嘌呤核苷类似物。是潘昔洛韦的前体药,可用作口服。泛昔洛韦口服后吸收良好，在体内迅速转化为潘昔洛韦，在细胞内磷酸化为三磷酸潘昔洛韦，具有抗病毒活性，可以抑制HBV的DNA多聚酶，阻止病毒的**。
根据国外一组多中心、随机、对照研究，泛昔洛韦125~500mg，每日3次，疗程16周。治疗结束后，HBV DNA阴转率为70%，并有ALT恢复正常。HBeAg阴转率亦较低。但仃药后血清HBV DNA又恢复至治疗前水平。但泛昔洛韦抗HBV作用较拉米夫定弱。长期应用泛昔洛韦治疗亦可发生HBV变异。在HBV DNA多聚酶B区第528密码子亮氨酸(L)为蛋氨酸(M)取代，成为L528M。在应用拉米夫定治疗时，亦可有相同的变异。因此，泛昔洛韦治疗发生L528M变异时，可与拉米夫定发生交叉耐药。其它尚有V521L、P525L等的多点变异。由于泛昔洛韦抗HBV作用弱，而且治疗后亦可发生病毒变异。因此，目前主张与其它抗HBV药物和免疫调节剂联合治疗。一般剂量为500mg，每日3次。
不良反应亦很轻，发生率亦不高。可有头痛、恶心和腹泻等，但与安慰剂相似。此外，有皮疹如荨麻疹、幻觉等精神症状。少数病人有中性粒细胞减少和ALT升高。
3.阿地福韦(adefovir)
为嘌呤类核苷类似物。阿地福韦双酯(adefovir dipivoxil)为阿地福韦前体药，可以口服。口服后可在体内迅速水解为阿地福韦。不须要磷酸化即有抗病毒作用。能抑制HBV DNA多聚酶的活性；并能掺入病毒的DNA中，终止病毒DNA链的延长，抑制病毒的**。体外药敏试验，对拉米夫定耐药的HBV YMDD变异株，有很强的抑制作用。
国外一组随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，应用阿地福韦30mg,每日1次，疗程12周，治疗53例慢性乙型肝炎病人，67%病人血清HBV DNA阴转，ALT亦有明显下降。27%病人HBeAg阴转，20%出现HBeAg血清转换。对拉米夫定治疗出现YMDD变异而耐药的病人，应用阿地福韦治疗可获得良好的疗效。
阿地福韦的不良反应轻。但剂量≥30mg/d时，可引起肾毒性。推荐剂量为10mg/d。
4.恩他卡韦(entacavir,BMS-200475)
为环氧羟炭脱氧鸟苷。在体外，用现有的抗HBV的核苷类似物对HBV DNA转染的HepG2细胞作药物敏感试验，它的抗HBV作用最强。在土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染的土拨鼠动物模型，口服0.1mg/(kg.d)共12周，血清WHV转阴。以后，每周口服0.1mg/kg，血清WHV继续维持阴性。并可减少肝癌的发生。国外正在作治疗慢性乙型肝炎的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，初步试验证明，此药具有较强的抗HBV作用。亦可治疗对拉米夫定耐药的慢性乙肝病人。不良反应亦很轻。但动物试验发现有致癌作用。
5.单磷酸阿糖腺苷(Ara-Amp)
Ara-Amp用于治疗慢性乙型肝炎,对HBeAg和HBV DNA的阴转率可达30%～40%。根据国内研究,与胸腺肽或乙肝疫苗合用,可以提高疗效。剂量为200mg,每日2次。(体重≤60kg者，前10天剂量为200mg,每日2次，以后改为200mg,每日1次。)肌肉注射或静脉滴注。疗程为30日。治疗有效者可间隔半个月后,再重复1个疗程。不良反应可有食欲减退、恶心、呕吐、 腹泻等胃肠道反应。偶可引起白细胞及血小板降低。最严重反应为肢痛症, 是该药引起的神经肌肉毒性, 一般应用上述剂量很少发生。但在治疗过程中须密切观察。
6.膦甲酸钠(phosphonoformate,PFA,foscarnet)
膦甲酸钠的化学名称为二羟基膦羧酸氧化物三钠盐六水合物。是一种新的广谱抗病毒药。通过抑制DNA多聚酶、RNA多聚酶和逆转录酶活性，具有抗病毒的作用。对多种病毒：HBV、HIV、HSVⅠ型和Ⅱ型、VZV、CMV、EBV和流感病毒均有抑制作用。1987年Hedin等应用膦甲酸钠治疗5例暴发性乙型肝炎，其中3例为HBV和HDV混合感染，2例为HBV感染，治疗后全部存活,并有肝功能改善，HBeAg和HBV DNA阴转。国内亦有治疗重型肝炎和慢性乙型肝炎的报告，根据国内6家医院应用膦甲酸钠治疗122例重型乙型肝炎（包括急性重型乙型肝炎5例，亚急性重型乙型肝炎33例，慢性重型乙型肝炎84例），病死率仅21%。国内13家医院应用膦甲酸钠治疗378例慢性乙型肝炎，HBeAg阴转率为33%，HBV DNA阴转率为44%。同时有ALT的复常和下降。但其停药后的远期疗效，尚有待进一步的研究和观察。剂量为3g,加入10%葡萄糖液250ml中，静脉滴注，每日2次。疗程为1个月。
不良反应可有低热、恶心、纳差、腹胀、头晕、头痛、腰痛、皮疹、脱发、多尿等,少数病人可出现血尿素和肌酐升高，血Ca++升高和血K+减低，应予注意。
(三)免疫调节剂(immune  modulators)
目前抗HBV药物如干扰素和核苷类似物，只能抑制HBV**，而不能在人体内彻底清除HBV，因此，停药后复发率较高。免疫调节剂可以提高人体的免疫功能，尤其是对HBV的特异性免疫。可以识别和破坏HBV感染的靶细胞，清除HBV。大量的研究证明，慢性乙肝存在免疫功能低下，尤其是对HBV的特异性免疫功能降低和免疫耐受，以及免疫调节功能异常，使人体内不能清除HBV。因此，在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗中，应用有效的免疫调节剂，提高人体的免疫功能,打破免疫耐受，是十分重要的。免疫调节剂有非特异性和特异性免疫调节剂二种，用于治疗慢性乙肝的非特异性免疫调节剂有胸腺肽、胸腺肽
α1(thymosinα1)、左旋咪唑涂布剂、免疫核糖核酸等。对提***BV的免疫功能虽有一定的疗效，但疗效是有限的。目前主要的研究重点放在特异性免疫调节剂，因其能提高对HBV特异性免疫功能，可以特异性识别、清除HBV。但特异性免疫调节剂,目前尚无实用、可靠的药物，正在研究的有治疗性疫苗，如pre-s蛋白加HBsAg的蛋白疫苗、CTL多肽疫苗、DNA疫苗等。
但慢性乙型肝炎的免疫调节剂的治疗,目前还存在不少问题，如人体免疫系统的调节和功能呈网络现象，十分错综复杂，而慢性乙型肝炎的免疫调节和免疫耐受机制，至今尚未完全阐明。目前免疫检测方法尚不完善，还不能反应人体确切的免疫状态和功能。使免疫调节剂还不能根据人体免疫状态,进行针对性治疗。此外，免疫调节剂对慢性乙型肝炎的治疗机制，尤其在人体内调节免疫的机制，还很不清楚。因此，目前免疫调节剂在慢性乙型肝炎中的应用，还缺乏针对性，疗效还不够满意，尚有待进一步研究。
二.病毒性肝炎抗病毒治疗存在的问题
病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前存在疗效不够满意,复发率高,有的药物毒性较大和药价昂贵等问题。疗效不够满意的原因有以下几个方面:
1.肝炎病毒为细胞内寄生和**,抗病毒药物在细胞内不易达到有效浓度,因此影响抗病毒效果。同时,肝炎病毒如HBV、HCV除在肝细胞中**外,还在其它组织如胆管、胰腺、淋巴细胞等处**。抗病毒药物较易清除血中的肝炎病毒,而组织细胞中的肝炎病毒不易被清除,成为复发的重要原因。
2. HBV DNA在**过程中,以cccDNA作为**的原始模板,而目前的抗病毒药物尚不能彻底清除cccDNA。一旦停药后,cccDNA可以作为HBV**模板,重新转录**,成为复发的重要原因。
3. 肝炎病毒如HBV、HCV等均易发生变异,变异病毒常对抗病毒药发生耐药或疗效不好,如HBV前C区变异株感染,干扰素治疗效果差。拉米夫定治疗后的YMDD变异株感染，可发生耐药等。
4.慢性乙型肝炎患者,常对HBV产生免疫耐受和免疫功能低下,使抗病毒药治疗效果不佳。
5.HBV DNA可与宿主细胞染色体DNA整合,整合后的HBV DNA不易被抗病毒药清除。
对今后慢性乙型肝炎抗病毒治疗的展望：应进一步研制新的高效、低毒的抗病毒药；针对不同的抗HBV的靶位和机制进行药物的联合治疗研究,如二种抗病毒药联用、抗病毒药与免疫调节剂联用等;抗病毒药导向治疗；基因治疗；治疗性疫苗等均是今后抗HBV治疗研究的重要课题。通过科研的进展和大家共同的努力, 使慢性乙肝的抗病毒治疗提高到一个新的水平,逐步解决这种危害人民健康极大的疾病。