【推荐】糖尿病的治疗进展

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2 型糖尿病药物治疗进展

近 5 年来， 2 型糖尿病治疗物的发展日新月异，先后出现了包括α - 葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮、胰岛素类似物、氯茴苯酸及苯丙氨酸衍生物在内的一系列新药。这些新药的出现使医生和患者都有了更多的选择，也令联合治疗成为 2 型糖尿病患者血糖管理中家常便饭。在此，我们将就 2 型糖尿病治疗药物的最新进展作一次回顾。

胰岛素增敏剂

目前在美国用于降低胰岛素抵抗的化合物有两大类：双胍类和噻唑烷二酮类。

双胍类

由于可能导致乳酸血症，大多数双胍类药物目前都已退出市场，目前唯一在使用的双胍类药物就甲福明（盐酸二甲双胍），但该药的专利即将到期，为了延长产品生命百时美施贵宝公司向美国 FDA 申请了格列苯脲 / 盐酸二甲双胍的复方片剂（ Glucovance ）及二甲双胍缓释制剂 Glucophage XR, 并已获批准。
　　众所周知， 2 型糖尿病的发病机理有两个：相对胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。因此从一开始就针对这两种缺陷进行治疗是理所当然的，而且能使更好控制血糖，并减少并发症的发生。一项Ⅲ期临床试验证明，对格列苯脲无反应的患者加用二甲双胍后，血糖水平显著下降。格列苯脲 / 二甲双胍联合治疗的患者与单独用格列苯脲治疗的患者相比，糖化血红蛋白（ HBA lc ）水平多降低 1.6% ，空腹血糖水平多降低 74mg/dl 。该试验证明联合治疗比单独治疗效果更好。另一项研究也证明二甲双胍 / 磺酰脲联合治疗可使 76% 的 2 型糖尿病患者停止使用胰岛素，该用口服降糖药治疗，患者的 HbA lc 降低 1.3% 。
　　二甲双胍缓释剂实现了每日给药一次。一项试验评价了缓释二甲双胍在 217 名 2 型糖尿病患者中的疗效。入组前，患者均接受常规二甲双胍 500mg 每日两次治疗， HbA lc 平均水平＜ 8.5% ，随机分组后，分别接受常规二甲双胍 500mg 每日两次、缓释二甲双胍 1000mg 每日一次或缓释二甲双胍 1500mg 每日一次治疗，各组间平均 HbA lc 基线水平相似。 12 周后 HbA lc 水平＞ 8% 的患者每日用药量增加 500mg 。 12 周和 24 周时，各组患者的空腹（ FPG ）水平均轻度升高。缓释二甲双胍 1500mg 组的患者 FPG 升高最少。大多数入组时 HbA lc 水平＜ 7% 的患者血糖控制良好。接受缓释二甲双胍的患者的不良反应发生率略高于常规治疗组患者（分别为 86.3% 和 81.7% ），两组间胃肠不良反应发生率相似。这说明当用量相同时，每日一次的缓释二甲双胍于每日两次的常规二甲双胍在控制血糖方面效果相当。但是在治疗慢性疾病时，患者的依从性是非常重要的，因此缓释制剂具有一定的优势。

噻唑烷二酮类

该类药物是一种胰岛素增敏剂，通过增加肌肉、脂肪等组织对胰岛素敏感性而起作用，但具体的作用机制尚未完全阐明。有研究认为，该药物可通过过氧化物酶体增殖子活化受体 - γ (peroxisome proliferator-activatcd receptor, PPAR- γ ) 起作用。代表药物为曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮。曲格列酮是第一个上市的噻唑烷二酮类药物，但由于肝毒性目前已撤出市场。
　　罗格列酮已被批准单独或磺脲类或双胍类联合使用，超过 4000 名 2 型糖尿病患者参加的一系列临床试验证明，该药可有效控制患者血糖水平，耐受性好，没有明显的肝毒性，但由于曲格列酮存在肝毒性， FDA 仍建议使用罗格列酮患者要进行肝酶检测。
　　超过 3500 名 2 型糖尿病患者参加的一系列临床试验证明，吡格列酮可显著降低患者的 HbA lc 和 FBG 水平，经过 26 周治疗，患者的平均 HbA lc 分别降低 1.4% （ 45mg 组和 1% （ 30mg 组）。其降糖作用与罗格列酮相似，但降脂作用优于后者。耐受性良好，没有明显的肝毒性，但专家仍建议用该药时应进行肝酶检测。

胰岛素分泌促进剂

如前所述， 2 型糖尿病的发病机理是相对胰岛素缺乏和胰岛素抵抗。因此，如何促进β细胞分泌胰岛素一直是降糖药的研究重点。尽管有些 2 型糖尿病患者空腹胰岛素水平较高，但是缺乏餐后第一相胰岛素反应，从而导致餐后高血糖。

磺脲类

该类药是最经典的口服降糖药，已在临床应用多年，主要通过**空腹和餐后胰岛素分泌来控制血糖。但由于不能恢复 2 型糖尿病患者的第一相胰岛素反应，故疗效不十分满意。同时随着胰岛素β细胞功能的逐渐减退，该类药物的长期疗效会有所下降。最近有研究表明该类药物可能会对心血管系统产生不良影响，同时还会增加冠状动脉成形术后的死亡率。因此，开发高效安全的胰岛素分泌促进剂势在必行。
　　最近的资料表明，第二代磺脲类药物 — 格列美脲与其他磺脲药物相比，可降低体重，增加胰岛素敏感性，且低血糖发生率较低。

苯丙氨酸衍生物

最近在美国市场上出现了一类新的化合物 -- 苯丙氨酸衍生物，那格列奈是其代表性药物，也是目前唯一上市的药物，尽管该药与氯茴苯酸类化合物瑞格列奈相似，但是与后者相比，该药且有明显的优势。
　　 最近的一项研究在 152 名 2 型糖尿病患者中比较了那格列奈和格列苯脲的降餐后血糖和促进胰岛素分泌作用。结果发现那格列奈能选择性地促进餐后早期胰岛素反应，但不会使总体胰岛素水平升高，因此很少发生低血糖不良反应。另一项在 15 名健康患者中进行试验，比较单剂量 120mg 那格列奈、 0.5mg 瑞格列奈、 2mg 瑞格列奈及安慰剂的效果。结果发现，那格列奈较瑞格列奈和安慰剂更快的诱导出胰岛素分泌。当餐前 10 分钟给药时，那格列奈组的胰岛素浓度在两小时内迅速降至与安慰剂组相当的水平。而瑞格列奈组胰岛素水平的恢复则缓慢的多。同时，那格列奈组用药后 0～2 小时内的血糖水平明显低于瑞格列奈组和安慰剂组。另外，那格列奈组的餐后血糖水平比瑞格列奈组更快降至基线水平。这说明那格列奈能较瑞格列奈更好的控制餐后血糖，且较少引起低血糖反应。而那格列奈与二甲双胍联合应用也显示较好的血糖控制作用。
　　那格列奈是一种新型口服胰岛素分泌促进剂，起效迅速，半衰期短，无需经常进行检测，在老年患者、轻、重度肾功能不全或轻度肝功能不全的患者中无需调整剂量。目前为止没有发现明显的药物相互作用。该药既可单独用于未治疗或其他药物耐药的患者，也可与非胰岛素分泌促进剂联合应用。

胰岛素类似物

在过去的几个月中，有两种新的胰岛素类似物进入市场。一个是长效胰岛素类似物 Insulin glargine （ Lantus, 安万特公司），另一个是短效胰岛素类似物 insulin aspart (Novolog ，诺和诺德公司 ) 。

Glargine
早期的长效和中效胰岛素很难模拟正常基础胰岛素的分泌。理想的基础胰岛素应该是吸收缓慢，血浆浓度相当稳定，具有稳定的生物利用度和较长的半衰期，以期实现每日一次用药。 Glargine 就是具有以上特点的产品。 Glargine 是一种重组 DNA 来源的人胰岛素类似物，与人胰岛素的不同之处在于其 B 链的 C 端多了两个精氨酸， A21 位的天冬氨酸被甘氨酸取代。
　　 一项有 518 名 2 型糖尿病患者参加的实验评价了 Glargine 用药 28 周的有效性和安全性。结果发现 Glargine 每日一次注射与中效珠蛋白胰岛素（ NPH ）每日一次或每日两次注射的血糖控制效果相当。同时还发现， Glargine 治疗组的患者较少发生夜间低血糖，体重增加也较 NPH 组少。该药物采用其他长效或中效胰岛素加口服降糖药治疗患者，以及采用 NPH 加口服降糖药或短效胰岛素的患者提供了一个理想的备选治疗方案。

Aspart
除 B28 位脯氨酸被甘氨酸取代之外， aspart 与人胰岛素同源。研究表明， aspart 达高峰时间较普通人胰岛素明显缩短，最大浓度是普通人胰岛素的两倍，平均半衰期明显缩短，用药后达到最低血糖浓度的时间也明显缩短。
　　 胰岛素和 aspart 的有效性和安全性。结果发现两组患者的 HbA lc 水平均有明显改善，而 aspart 组夜间低血糖的发生率明显低于普通胰岛素组。而 NPH 与 aspart 混合使用并不影响二者的时间 - 作用曲线。

总结

除了以上介绍的几类药物之外，近年来开发的降糖药还包括碳水化合物吸收抑制剂，醛糖还原酶抑制剂以及吸入型胰岛素和口服胰岛素。随着对糖尿病认识的加深，新的治疗靶点还会不断出现，这将使临床医师和糖尿病患者有更多的选择，更好的控制血糖水平，预防并发症的发生，提高生活质量。