解酒药 可 舒 胶 囊

吕*清

1.新药类别：六类新中药制剂



2.适应症：主治嗜酒中虚，湿伤脾胃、头痛心烦，眩晕呕吐等酒伤证。可用于防止嗜酒所致的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝纤维化等酒精性肝病。

3.处方来源及其功效

可舒的处方是以李东垣《脾胃论》中的葛花解酲汤为基础方，经药味加减和现代药效学指标筛选、按照国家中药三类新药的技术要求研制的治疗酒精性肝损伤的中药复方制剂。

可舒胶囊具有温中健脾、消酒积、利湿清热之功效，主治嗜酒中虚，湿伤脾胃、头痛心烦，眩晕呕吐等酒伤证。主要用于防止嗜酒所致的酒精性脂肪肝、酒精性肝炎及酒精性肝纤维化等酒精性肝病。

4.项目背景

酒精性肝病是一种常见的可预防性疾病 ,主要由于长期过度饮酒引起。世界各国酒精性肝病发病率和随之带来的经济负担均随着社会经济发展呈上升趋势 ,因此关于酒精性肝病的研究受到广泛关注。中国是酒的故乡，是产酒大国，饮酒人群名列世界前列。而酒精性肝病在西方则是较常见的肝病，因喝酒导致肝硬化而死的比率名列欧美国家死亡原因之前五名，因此开发有效的解酒药物受到各国[根据相关法规进行屏蔽]和人民的普遍重视。



酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）是由于长期大量饮酒（嗜酒）所致的肝脏疾病。已知乙醇进入肝细胞后，经过肝乙醇脱氢酶，过氧化氢体分解酶和肝微粒体乙醇氧化酶系三条途径氧化为乙醛。过量饮酒，大量乙醛对肝细胞有明显的毒性作用，直接和间接导致肝细胞变性、坏死，以及纤维化，严重使可发展为肝硬化。



解酒药物的作用核心就是降低患者血中乙醇及其代谢产物的浓度．减轻其对各器官的损伤。根据乙醇在体内的代谢特点．当前的药物主要从两方面发挥解酒作用。其一，抑制酒精的胃肠吸收，加强乙醇在胃肠道的首过效应，降低血中的乙醇浓度；其二，药物直接作用于肝代谢酶系，加速乙醇及其代谢产物的消除速率，减轻其对组织和细胞的损害。



可舒的处方是以李东垣《脾胃论》中的葛花解酲汤为基础方，经加减而成。动物试验表明，预防用药，即先给药后给酒，可舒有良好的解酒作用，能延长酒精中毒小鼠的昏睡潜伏期，缩短昏睡时间，降低血中乙醇浓度，效果明显优于对照药海王金樽。



健康人群先服用可舒胶囊后，饮用白酒，可改善或消除由于酗酒所致的头晕、呕吐、意识模糊、平衡失调、语言不清等酒精中毒症状。


有数据表明，近年来我国酗酒和酒精中毒者日益增多，严重影响人们身体健康和家庭、社会的稳定。酒对人体有广泛的药理作用，急性大量饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定，严重时甚至可因呼吸肌麻痹而导致死亡。长期饮酒可引起精神障碍、胃溃疡以及脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化等疾病，也有资料表明食道癌、肝癌发病率的升高可能与饮酒有关。因此研究开发解酒及防止酒精性肝病的新药具有巨大的市场前景。可舒取自天然资源，成本相对低廉，便于推广，病人也乐于采用，因此，在国内外市场上定有强劲的竞争力。

5.可舒的药效学原理

5.1 解酒作用



解酒药物的作用核心就是降低患者血中乙醇及其代谢产物的浓度．减轻其对各器官的损伤。根据乙醇在体内的代谢特点．药物主要从两方面发挥解酒作用。其一，抑制酒精的胃肠吸收，加强乙醇在胃肠道的首过效应，降低血中的乙醇浓度；其二，药物直接作用于肝代谢酶系，加速乙醇及其代谢产物的消除速率，减轻其对组织和细胞的损害。

酒精性肝病（alcoholic liver disease,ALD）是由于长期大量饮酒（嗜酒）所致的肝脏疾病。已知乙醇进入肝细胞后，经过肝乙醇脱氢酶，过氧化氢体分解酶和肝微粒体乙醇氧化酶系三条途径氧化为乙醛。过量饮酒，大量乙醛对肝细胞有明显的毒性作用，直接和间接导致肝细胞变性、坏死，以及纤维化，严重时可发展为肝硬化。肝细胞变性是酒精性肝病的常见病变之一，其中脂肪变性最早出现、细胞浆内出现脂滴-主要成分为三酰甘油，因此防止肝损伤的药物应具有降低甘油三酯的作用。

可舒正是基于酒精性肝病的发病及病变途径的原理而设计的具有解酒保肝作用的中药新药。

5.2 对酒精性肝损伤的防止



5.2.1可舒对乙硫氨酸肝损伤模型的影响



乙硫氨酸造成的急性肝脂肪蓄积，可见肝甘油三酯升高。与模型对照组相比，可舒中、高剂量组可降低肝甘油三酯，有显著差别。


5.2.2可舒对实验性酒精肝损伤小鼠的作用



采用一次大量给预小鼠50%酒精造成肝损伤模型，测定丙二醛（MDA）、谷胱甘肽(GSH)和甘油三酯(TG)在肝匀浆中的含量，结果可舒可使肝损伤小鼠的MDA含量明显下降，GSH含量明显升高，TG含量下降。



5.2.3可舒对大鼠酒精肝损伤的作用



采用大鼠灌胃白酒、配合高脂饲料建立酒精性脂肪肝动物模型，以TG、TC、ALT、AST等指标及肝组织病理切片观察可舒对酒精性肝损伤有防止效果。与模型组相比，可舒给药组有显著差别。



　

6.可舒的研究进展

6.1制剂工艺研究

以处方中主要药味的有效成分含量和药效试验结果为工艺评价指标，采用正交实验法对提取工艺进行优化，确定了可舒的最佳制备工艺。成型工艺采用喷雾干燥法直接制粒装胶囊，产品色泽柔和，颗粒均匀，低温条件干燥有效的保留了药效成份。目前中试条件下生产的可舒胶囊为0.5g/粒，每次酒前后各服用2~3粒，即可达到良好的解酒效果。

6.2质量标准及稳定性研究

按照《新药审批办法》关于六类新中药制剂研究的技术要求，制定可舒胶囊的质量标准。其中采用高效液相色谱法对三个主药进行含量测定，并进行方法学研究。测定了三批样品的含量，表明方法稳定、操作可行，适宜于生产的需要。观察制剂在不同温度与湿度条件下的稳定性，分不同阶段对有效成分进行检测，初步确定其有效期18个月。



6.3 药效学试验

6.3.1解酒作用

对急性酒精中毒小鼠翻正反射及醒酒时间的影响 预防实验表明，给药30min后灌酒，可舒有良好的解酒作用，能延长酒精中毒小鼠的昏睡潜伏期（耐受时间），缩短昏睡时间（维持时间），效果明显优于对照药（已上市的同类品种）。



对急性酒精中毒小鼠血中乙醇浓度的影响实验表明，小鼠禁食12h，灌胃给药30min后，灌胃给予白酒，分别于60、90、120、150、180min后取血采用乙醇脱氢酶法检测小鼠血清中乙醇浓度。可舒能降低各时间点的血醇浓度，效果明显优于对照药（已上市的同类品种）。



健康人群先服用可舒胶囊后饮用白酒，定时取血，乙醇脱氢酶法检测血中乙醇浓度，并作自身对照，可舒明显降低各时间点的血醇浓度，改善或消除由于酗酒所致的头晕、呕吐、意识模糊、平衡失调、语言不清等酒精中毒症状。

6.3.2 对酒精性肝损伤的防止

为了研究可舒胶囊对实验性酒精肝损伤小鼠脂质过氧化、还原型谷光甘肽和甘油三酯的影响，采取一次大剂量给予大鼠50%酒精造成肝损伤模型，以显色法测定丙二醛（MDA）、谷光甘肽（GSH）和甘油三酯（TG）在肝匀浆中的含量，结果表明，可舒使酒精肝损伤小鼠的MDA含量明显下降、GSH含量明显升高、TG含量明显下降，证实了可舒对酒精肝损伤具有保护作用。可舒对大鼠脂肪肝保护作用的病理照片见下。

     
模型组 对照组 低剂量组 中剂量组 高剂量组

6.4 急性毒性试验

采用口服灌胃（ig）对其进行小鼠的急性毒性试验。给药组小鼠均未出现死亡，体重及行为与对照组相比无显著差异， MTD为103.3g/kg体重，此剂量为药效学有效剂量的143倍，说明可舒口服给药在有效剂量范围内无毒性。

6.5 动物长期毒性试验

采用大鼠进行6个月的长毒试验，口服给药，除观察一般表现外，进行血常规、血生化检查，对重要脏器进行脏器系数及病理切片检查，停药后继续观察恢复期变化，在检疫期间，每只动物行为活动正常，无异常外观体征。粪便颜色、形状、数量正常。



给药后各组动物的一般行为活动正常，动物无恶心、呕吐、流涎等症状，未见排稀便或脓血便。心律、呼吸、姿势、皮肤、毛发、体表粘膜、眼、鼻、口腔等未见异常。会**及大、小便性状等正常。未见动物有明显中毒反映情况，试验期间未发生动物死亡。



食物消耗量：试验期间各组动物饲料消耗量均在正常范围。各剂量组雌、雄动物饲料消耗量与溶剂对照组比较无显著差别。



体重：试验期间各组动物体重及体重变化与溶剂对照组比较无显著差别（p ＞ 0.05）。



血液学与生化指标的变化：雌性、雄性Wistar大鼠连续给药180天及恢复期，各组间血液学、生化学各项检查指标未见统计学差异。



病理组织学检查结果



    大体解剖 给药结束和恢复期各组动物外观正常，无肉眼可见变化。脏器重量及脏器系数与对照组比较无显著性差异。病理组织学检查未见异常。

7．开发前景



近年来我国酗酒和酒精中毒者日益增多，严重影响人们身体健康和家庭、社会的稳定。酒对人体有广泛的药理作用，急性大量饮酒可引起恶心、呕吐、记忆力减退、注意力不集中、精细运动能力受损和情绪不稳定，严重时甚至可因呼吸肌麻痹而导致死亡。长期饮酒可引起精神障碍、胃溃疡以及脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化等疾病，有资料表明食道癌、肝癌发病率的升高似乎也与饮酒有关。研究开发解酒及防止酒精性肝病的新药具有巨大的市场前景，另外，本品取自天然资源，成本相对低廉，便于推广，病人也乐于采用，因此，在国内外市场上定有强劲的竞争力。

赖*煌

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