如何利用药物治疗消化道外瘘？

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消化道外瘘发生后，临床医生需要克服一系列难题，其中最具挑战性的包括控制肠液外溢与改善患者营养状态。


人们先后尝试用肠外与肠内营养支持、生长抑素与生长激素达到减少肠液外溢与肠瘘愈合的目的。而生长抑素和生长激素是一对生理作用几乎相反的内分泌激素。在肠外瘘的治疗过程中，要想充分发挥生长抑素与生长激素的作用，外科医生需要充分了解生长抑素和生长激素的生理药理作用与患者所处的不同病理生理阶段。


肠液外漏与生长抑素


在肠外瘘发生早期，肠液外溢是患者发生感染和出血并发症的主要原因，因此也是治疗重点。肠外营养发明并在临床广泛使用后，人们发现由于不经胃肠道实施营养，肠液的分泌量明显减少，肠液漏出量迅速减少，感染与出血的并发症也随之减少，有些患者的瘘口甚至可以自行愈合。为了进一步减少肠液外溢，达到最快促进瘘口愈合，人们一直在寻找减少肠液外溢的方法。


生长抑素是由下丘脑分泌的14个氨基酸组成的多肽类激素。生长抑素通过生长抑素受体发挥作用。体内有5种生长抑素受体，主要分布在胃肠道、胰腺和骨。通过分布在胃肠道的生长抑素受体，生长抑素可抑制肠液分泌，从而减少肠液漏出量。但生长抑素半衰期只有3分钟，一旦停用，会出现肠液大量分泌与漏出的“反跳”现象。为此，临床上在使用生长抑素时，必须使用微量注射泵持续静脉推注。


研究发现，生长抑素发挥作用主要是通过前8个氨基酸组成的环状结构与生长抑素受体相结合发挥作用。由此出现了人工合成的八肽生长抑素，因为其作用与天然生长抑素相同，故也称生长抑素类似物。其与天然的生长抑素一样，均可有效抑制肠液分泌，且具有半衰期长，既可静脉注射，亦可皮下注射的特点，临床应用更加方便。


生长抑素是通过抑制胆汁、胰液和胃液分泌以达到减少肠液分泌的目的。长期使用后，由于胆汁分泌量减少，胆道内胆汁流动缓慢，最终导致胆道内胆汁稠厚淤积的副作用。胆道内胆汁淤积也称淤胆，其最初表现是碱性磷酸酶和谷酰转肽酶的升高。


这两个酶的升高提示淤胆的发生，但其升高程度与淤胆并不成正比。淤胆进一步加重的表现是胆红素升高。胆红素进一步升高的最终结果是转氨酶升高，转氨酶升高提示肝脏功能的损害。此时，应停止使用生长抑素，甚至暂停以肠外瘘为主的治疗，逐渐恢复肠内营养。肠内营养恢复后，患者淤胆症状多可逆转。待患者淤胆症状减轻之后，如瘘口仍有自行愈合的可能，可停用肠内营养，再次使用肠外营养与生长抑素，促进瘘口愈合。


营养不良与生长激素


在肠外瘘的后期，因为感染、手术等应激的打击，营养不良和脏器功能障碍成为治疗的主要予盾。患者表现为组织愈合缓慢，瘘口迁延不愈。同时患者的内脏蛋白水平较低、全身情况较差，再次行确定性手术的风险也较大。一般认为这与肠瘘合并感染导致的过度炎症反应与抑炎反应有关。国外将这一现象称为持续炎症反应与免疫抑制综合征（PCIS）。有些患者还可合并甲状腺功能低下、贫血和运动功能障碍。更严重的患者还可表现为呼吸机依赖等重度营养不良症状。这类患者文献中也有称之为“慢重症”。


人们一直在探讨逆转这一现象，尝试的方法包括恢复肠内营养、使用生长激素、纠正贫血、甲状腺功能替代疗法和运动康复疗法。


生长激素是由垂体前叶分泌的多肽类激素。其具有促进蛋白质合成、生长发育的作用。有研究表明，生长激素可提高内脏蛋白的合成率、促进血白蛋白的合成、改善烧伤与创伤患者的预后。我们通过临床研究也发现，对迁延不愈的慢性肠外瘘患者，进行营养支持的同时加用生长激素，确可促进肠外瘘自愈。


但在临床实际应用中我们也发现，在肠外瘘早期使用生长激素有两个问题需要关注，一是其会增加肠液分泌量，二是会放大感染患者应激程度，加重糖、脂肪与蛋白质的代谢紊乱。前者在肠液外溢控制不理想时，会增加肠外瘘并发出血和感染风险。后者则会明显升高血糖，如没有良好的控制血糖的能力，患者会出现代谢紊乱。


亦有多中心临床研究发现，对危重患者不加选择地使用生长激素，可加重患者代谢紊乱，延长呼吸机使用时间，甚至增加重症监护病房（ICU）患者死亡率。所以近年来，多不推荐在肠瘘早期或急危重肠瘘患者接受生长激素治疗。仅在使用肠内营养、纠正贫血与甲状腺功能低下后仍无法改善患者的营养状态，才考虑尝试使用生长激素。


由于生长激素应用于这类情况的患者并不是药物说明书所建议的适应证，属超适应证使用（Off label）。在目前的医疗环境下，如果患者确实需要用生长激素，应与患者和家属进行良好沟通，在获得临床受益的同时，共同承担可能的风险。


小结


消化道瘘一旦发生，其相继出现的病理生理改变一直考验着外科医生的判断、决策和执行能力。医学的进展也使得临床医生有可能纠正肠外瘘患者出现的多种病理生理异常。就目前而言，外科医生应根据肠外瘘患者不断变化的病理生理情况，熟悉生长抑素与生长激素的有效作用与不足，辩证灵活地使用生长抑素与生长激素，从而达到改善肠外瘘患者预后、促进肠外瘘愈合的目的。

作者：[根据相关法规进行屏蔽]南京总医院全军普通外科研究所  任建安  黎介寿；来源：《中国医学***报》