袁晋青：替格瑞洛使用临床常见问题探讨

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    在2015CIT大会上，北京阜外心血管医院的袁晋青教授介绍了替格瑞洛临床应用中常见的临床问题和处理方法。
    一、哪些患者应首选替格瑞洛
    1、ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者
    STEMI患者病情紧急，需要尽快治疗干预。有数据显示，患者每延误30分钟，1年死亡相对风险增加7.5%.2014年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（ESC/EACTS）心肌血运重建指南推荐首次医疗接触到PCI手术（FMCTB）时间缩短为90min,入院至PCI手术时间（DTB）缩短为60min.而替格瑞洛为非前体药物，经肠道吸收后无需肝脏代谢激活，直接作用于血小板的P2Y12受体，30min时血小板聚集降低41%,2小时降低89%.因此，替格瑞洛药效具有更快、更强、更高的特点。
    ATLANTIC研究证实STEMI患者尽早使用替格瑞洛显著降低支架血栓风险；研究中院前vs院后给药时间相差30min,院前给药使24h与30天支架血栓率明显降低，说明院前给药在预防支架血栓方面有明确疗效。
    2、中高危非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）：合并糖尿病（DM）、合并慢性肾脏病（CKD）、基线肌钙蛋白水平升高、复杂冠脉病变除STEMI患者外，存在下列情况的NSTE-ACS患者心血管事件与死亡风险更高，也推荐其应用替格瑞洛。
    ①合并DM者：与无DM者相比，1年死亡风险增加39%[HR 1.39（1.17——1.65），P<0.001];②合并CKD者：与无CKD者相比，1年死亡风险1.19倍[RR 1.03（1.00——1.05），P=0.0001];③基线肌钙蛋白水平升高者：基线Tnl每增加1ng/ml,42天死亡风险增加1.03倍[RR1.03（1.00——1.05），P=0.03];④既往心梗史者：与无再发心梗者相比，6个月内再发MI者1年死亡风险增加3.21倍[HR 3.21（2.04——5.07），P<0.001];6个月后再发心梗者1年死亡风险6.23倍[HR 6.23（4.49——9.79），P<0.001];⑤复杂冠脉病变者：与非复杂冠脉病变者相比，其（SYNTAX>32）发生死亡、MI和血运重建风险增加1.85倍[HR 1.85（1.55——2.20），P<0.001].
    二、之前使用氯吡格雷能否改用替格瑞洛？
    2014ESC/EACTS血运重建指南对于NSTE-ACS抗血小板治疗推荐：替格瑞洛（180mg负荷剂量，90mg bid维持）用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略（包括接受氯吡格雷预治疗）影响（I,B）。PLATO研究显示，无论患者之前是否使用氯吡格雷负荷剂量治疗，且无论治疗策略（侵入或非侵入），替格瑞洛治疗获益一致。
    患者从氯吡格雷换成替格瑞洛血小板聚集抑制率（IPA）绝对升高26.4%,可更强的抑制血小板聚集，且无需再次负荷剂量治疗。与氯吡格雷不同，替格瑞洛的心血管获益不受基因型影响，因此当使用替格瑞洛代替氯吡格雷时，携带CYP2C19功能缺失等位基因者也可获益。
    替格瑞洛中国和美国说明书均指出，已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
    三、替格瑞洛的联合用药问题
    1、与阿司匹林联用
    PLATO研究亚组分析显示，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，因此欧洲指南推荐联用替格瑞洛时，阿司匹林的维持剂量为75——100mg/天。
    2、与GPⅡb/Ⅲa联用
    无论是否合用GPⅡb/Ⅲa抑制剂或肝素，替格瑞洛均获益，且未出现不良事件。
    3、与PPI联用
    PLATO-PLATELET亚组分析显示，与氯吡格雷不同，替格瑞洛无论是否联用PPI,都不影响其抗血小板疗效。替格瑞洛是可直接作用于ADP受体的活性成分，药物清除主要经CYP3A4,尚未发现经CYP2C酶的代谢途径。因此，替格瑞洛可避免与PPI产生显著的药代动力学影响。
    四、替格瑞洛的安全性问题
    1、出血风险
    PLATO研究表明替格瑞洛不增加主要出血事件。为何替格瑞洛更强抑制血小板聚集但不增加出血风险呢？因为替格瑞洛与P2Y12受体可逆结合，产生抑制血小板作用后可完整离开受体，恢复血小板原有功能，降低出血风险。而噻吩并吡啶类药物与受体结合后使其永久失活，血小板功能恢复只能依赖与血小板再生，因而出血风险较高。
    2、呼吸困难
    替格瑞洛所致大多数呼吸困难为轻至中度，多在早期单次发作，可能与细胞外腺苷水平升高有关，但不影响呼吸困难者的肺功能，无需停药即可缓解。研究者认为仅2.2%患者的呼吸困难与替格瑞洛治疗相关。若患者出现新的、持续或加重的呼吸困难，应仔细研究，如果无法耐受，则应立即停药；有哮喘和/或COPD病史的患者应慎用替格瑞洛。
    【小结】
    ? STEMI患者、中高危NSTE-ACS患者（合并DM、CKD、基线肌钙蛋白水平升高、复杂冠脉病变）应首先使用替格瑞洛。
    ? 已经接受过负荷剂量氯吡格雷的ACS患者，可以开始使用替格瑞洛。
    ? 替格瑞洛应联用小剂量阿司匹林（75——100mg/天），与GPⅡb/Ⅲa抑制剂合用不增加临床不良事件。替格瑞洛无论是否联用PPI,不影响其抗血小板疗效。
    ? 替格瑞洛不增加主要出血风险。仅2.2%患者的呼吸困难与替格瑞洛相关，该药所致的呼吸困难多为轻至中度，无需停药即可缓解。