【ASCO2012】三阴性乳腺癌：新辅助治疗精彩纷呈

点*管

作者：[根据相关法规进行屏蔽]总医院全军肿瘤诊治中心 郭放 谢晓冬
来源：中国医学***报
在本届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，参会专家围绕“合作战胜癌症”这一主题对如何开展和加强多学科协作诊疗，如何规划肿瘤诊治的发展模式和方向等议题进行了深度探讨。三阴性乳腺癌作为乳腺癌的一种特殊亚型，由于病理类型特殊、暂无有效治疗手段、预后不佳等特点，自2009年登上ASCO舞台后逐渐成为讨论热点。而近年来，新辅助治疗在肿瘤治疗模式中愈加受到重视。由于具有降低肿瘤分期、杀灭微小病灶和预测药物敏感性等特点，新辅助治疗在乳腺癌治疗中的地位也有所上升。今年ASCO年会涉及三阴性乳腺癌的稿件有50余篇，涵盖了其临床病理学特点、肿瘤预测和预后因子、新辅助治疗方案选择等多个方面。本文主要对会上三阴性乳腺癌新辅助治疗方面的研究进展进行汇总。
蒽环类序贯紫杉类方案 疗效确切但应注意不良反应

美国提利（Tiley）等的一项Ⅱ期回顾性研究的目的是为了评价多柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇+卡铂方案能否使三阴性乳腺癌患者获益。

本研究共纳入了17例患者，其中2例因出现严重中性粒细胞减少症退出。患者中位年龄为45岁，中位肿瘤直径为3.5 cm。结果显示，10例患者达临床完全缓解（cCR），4例达临床部分缓解（cPR），1例疾病进展（PD），病理学完全缓解（pCR）率为46.6%。但是，不良反应结果却不尽如人意： 1例出现3度血小板减少症，5例出现4度中性粒细胞减少症，1例出现3度神经系统疾病。研究提示，该方案疗效确切，但是受限于骨髓抑制等不良反应。（e11550*）

点评 从该研究可见，随着人们对肿瘤发生、发展机制的深入研究，肿瘤治疗的有效率得到显著提高，但治疗相关毒性反应仍然是医师与患者面临的最大挑战。因此，如何有效控制和降低毒性反应的发生率，将对治疗方案从科研到临床的转化产生重要影响。
    研究2

    法国西蒙（Simon）教授回顾性比较了蒽环类（A）序贯多西他赛（D）与D序贯A的疗效。患者分别接受A序贯D方案治疗与D序贯A方案治疗（均为24例），两组基线水平相似。治疗3个周期后首次评价的结果发现，A序贯D方案组的客观缓解率为58% （14例），未出现疾病进展，pCR率为25%;D序贯A方案组的客观缓解率为25% （6例），疾病进展率为13%（3例），pCR率为29%;两组患者的客观缓解率具有显著差异。研究结论提示，对于未经治疗的三阴性乳腺癌患者，以A为主的新辅助化疗方案显著优于以D为主的方案，在今后的Ⅲ期临床研究设计中可参考此数据，并进行相关研究来加以证实。（e11542*）

    点评 蒽环类和紫杉类药物在三阴性乳腺癌化疗中的疗效比较一直是前些年的讨论热点，既往研究发现，蒽环类药物在三阴性乳腺癌治疗中的疗效略优于紫杉类，但其客观缓解率也仅为50%左右，并不能令人满意。
    PARP抑制剂联合化疗 并未提高pCR率

    虽然普通化疗药物与现有分子靶向药物的最佳结合点尚在探索中，但新药的问世将为三阴性乳腺癌的综合治疗提供多种选择。

    西班牙安东尼奥（Antonio）等设计了一项随机Ⅱ期研究，以评估iniparib（PARP抑制剂）联合紫杉醇每周方案的疗效和耐受性。本研究分析了74例未经化疗的Ⅱ——Ⅲa 期三阴性乳腺癌患者，其中位年龄为50岁。患者被随机分入紫杉醇每周方案组（25例）、紫杉醇联合iniparib每周一次方案组（25例）和紫杉醇联合iniparib每周两次方案组（24例）。全组预计治疗时间为12周，中期研究终点是经病理学家***评估的乳腺pCR率。

    结果显示，三组分别有2例、2例和3例患者因疾病进展而中止研究。另外，因调查者建议或严重不良反应等原因，三组分别有3例、2例和2例患者中止研究。共13例出现治疗相关急性不良反应，包括中性粒细胞减少症、高血钾、肺栓塞等。三组中被证实达pCR者分别有4例、4例和6例。全组人群的中期报告显示，在紫杉醇每周方案中加入iniparib并未显著增加毒性反应，但各组间pCR率也无显著差异。（1011*）

    点评 虽然该研究的中期报告为阴性结果，但这恰恰符合新药从科研到临床的转化过程。只有从大量阴性结果中不断查找原因、总结经验，才能为后续研究打下坚实基础。可见，树立正确的科研意识至关重要。
    化疗联合分子靶向治疗 或许是未来的可能选择

    如何突破普通化疗药物的疗效瓶颈和减少毒性反应？靶向治疗联合化疗或许是未来新辅助治疗的不错选择。美国布朗大学肿瘤学协作组（BrUOG）发起的一项关于紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗的研究发现，患者对该方案耐受性较佳，cCR+cPR率达84%,但总pCR率仅为27%,而随后予大剂量多柔比星+环磷酰胺+贝伐珠单抗治疗可将pCR率提升至81%.研究提示，延长新辅助治疗时间或用含蒽环类新辅助方案可能提高三阴性乳腺癌新辅助治疗有效率。（1045*）

    另外，法国马克（Marc）等在一项Ⅱ期研究中，评估了标准化疗方案 [ 5-氟尿嘧啶+大剂量表柔比星+环磷酰胺（FEC 100）序贯多西他赛]联合帕尼单抗的疗效，并探索了有重要意义的肿瘤标志物。研究共纳入60例Ⅱ——Ⅲa期病例，其中位年龄为50岁，中位肿瘤直径为40 mm,浸润性导管癌占96%.研究发现，全组患者pCR率为53.83%（Sataloff分级）或46.52%（Chevallier分级），皮肤毒性反应是最常见不良反应。结果显示，仅Ki-67（增殖细胞核抗原）高表达可作为pCR的预测因子，而表皮生长因子受体（EGFR）高表达、p53基因和CK5/6（角蛋白标志）低表达均与疗效较佳有一定相关性，但并不显著。（1051*）

    点评 分子靶向药物的出现为肿瘤治疗带来了***性进展，化疗联合分子靶向治疗已使肿瘤的疗效得到大幅提升，但由此引发的皮疹、腹泻等严重不良反应愈加受到人们关注。
    值得期待……

    此外，还有多项研究正在进行中，包括美国萨拉（Sara）等开展的一项非随机、开放性、多中心Ⅱ期临床研究。其主要研究终点是确定卡铂联合甲磺酸艾日布林（eribulin mesylate）方案的pCR率，次要终点是临床有效率、毒性反应和TLE3（转导样分裂增强子3）是否可作为评价eribulin疗效的标志物（TPS1134*）

    同时，美国杰西卡（Jessica）等探索贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂序贯多柔比星+环磷酰胺方案疗效的研究结果同样值得我们期待。（TPS1137*）

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好