晚期乳腺癌的内分泌治疗

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基础问答
　绝经后受体阳性的晚期乳腺癌首选治疗是什么？
　A.化疗
　B.内分泌治疗

　　 近年来，晚期乳腺癌的内分泌治疗受到了越来越广泛的重视。各种内分泌治疗药物的问世以及乳腺癌内分泌治疗策略的变化，极大改变了人们对晚期乳腺癌的认识，并提高了晚期乳腺癌的治疗效果，改善了患者的生活质量。

一、乳腺癌内分泌治疗的历史及特点

　　乳腺癌内分泌治疗的历史，可以 追溯到 1896 年 Beatson 首先报告 3 例绝经前晚期乳腺癌，在切除双侧卵巢后 2 例肿瘤明显缩小。此后 1 百年以来，随着对乳腺癌了解的逐步深入，乳腺癌内分泌治疗经历了肾上腺切除、卵巢切除、雄激素、雌激素、孕激素、抗雌激素、芳香化酶抑制剂治疗等发展过程。目前，虽然卵巢切除术(手术去势)仍作为绝经前乳腺癌术后辅助治疗和复发转移病人的治疗手段之一，但越来越多的妇女采用药物去势代替手术去势，而肾上腺切除和垂体切除，因手术本身的风险及内分泌治疗新药的发展，已基本不用。故现在的乳腺癌内分泌治疗，主要是指药物治疗。乳腺癌常用的内分泌治疗药物有抗雌激素类、孕激素、黄体生成素释放激素类似物(LH-RH 类似物)及芳香化酶抑制剂。

　　内分泌治疗在作用机制等方面均不同于化疗，与化疗相比，内分泌治疗有许多优点(表1)

表 1.内分泌治疗与化疗的比较

项目
内分泌治疗
化疗

作用机制                 
改变肿瘤内环境来抑制其生长
阻断肿瘤**来杀死肿瘤细胞

对正常细胞影响   
对正常细胞影响小，副作用小
对正常细胞有杀伤，副作用大

起效时间
2 至 8 周起效，缓解期长
1 至 2 周起效，缓解期短

缓解期  较长  较短  
缓解率  60 ～ 70% （ ER 、 PR 阳性）  50 ～ 60%  
支持治疗
不需要升白、止吐等支持治疗
常需要升 白、止吐等支持治疗

治疗费用
较低                        
一般较高


二、乳腺癌内分泌治疗的机理

    正常乳腺上皮细胞含有多种激素受体如雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)等,乳腺的正常生长发育有赖于多种激素的协调作用。乳腺发生癌变后，部分乳腺癌可以保留全部或部分激素受体并具有功能，其生长与发展受激素环境的影响，因此称为激素依赖性肿瘤。

　　机体内雌激素产生的部位与月经状况有关，绝经前妇女的雌激素主要由卵巢产生。绝经后妇女卵巢萎缩，雌激素主要是外周组织通过将肾上腺分泌的雄激素前体经芳香化酶转变而成。因为雌激素和可能的其他激素能**乳腺肿瘤生长，所以根据以上的作用机制发展一些治疗方法，如抑制雌激素的合成、降低雌激素水平、阻断雌激素与雌激素受体的结合、部分或全部阻断雌激素受体的活性等，来达到治疗乳腺癌的目的。

三、晚期乳腺癌内分泌治疗的适应证

　　晚期乳腺癌的治疗较为困难，一般不可治愈。治疗 后中位存活时间为 2-3年，但仍有部分患者，特别是ER阳性、无内脏转移的患者经合理治疗可生存较长时间，并维持较好的生存质量，少数患者甚至可长期生存。然而，对多数患者来说，治疗的主要目的是缓解症状，延长高质量的生存期。由于内分泌治疗比化疗的毒性低， 故对于 适合内分泌治疗的晚期乳腺癌患者，应首选内分泌治疗。一般认为，对激素受体阳性，骨和软组织转移、无症状的内脏转移患者，可首选内分泌治疗。部分作者建议：如果肿瘤生长不快，并且对患者的生命未构成威胁，则应至少试用一种内分泌治疗。

　　内分泌治疗的效果与受体状态密切相关。 ER与PR均阳性者有效率为60%～70%， ER或PR阳性为30%～40%，两者均阴性有效率小于 10%。 另外，内分泌治疗的疗效还受肿瘤转移部位和绝经时间长短等因素的影响。其起 效一般较慢，常常要服药2至3个月后才能见到肿瘤缩小，因而，如果肿瘤无明显进展，有必要服药16周后再评价疗效。一般认为，联合用药的疗效并不优于单一用药。

　　必须根据患者的月经状况选择合适的内分泌药物。绝经前患者可 选用性瑞林 (戈舍瑞林)和亮丙瑞林；绝经后患者选用芳香化酶抑制剂；而对各种年龄的患者均可选用三苯氧胺和孕激素 。

　　内分泌治疗的传统一、二、三线药物分别是三苯氧胺、孕激素和芳香化酶抑制剂。由于近年来的临床试验结果，加之三苯氧胺已广泛 应用于乳腺癌术后辅助治疗，故目前已经大大改变了这一传统用法，临床上，已有越来越多的医生将芳香化酶抑制剂用于晚期乳腺癌的一线治疗。

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四、芳香化酶抑制剂用于晚期乳腺癌的治疗

　　第一代芳香化酶抑制剂的代表药物为氨鲁米特，该药能抑制肾上腺所有类固醇激素的合成，起到“药物性肾上腺切除”的作用，因而副作用较大，且使用不方便。第二代芳香化酶抑制剂的代表药物为福美司坦，其选择性抑制芳香化酶，故副作用小，但其疗效并不优于三苯氧胺。近年来，先后开发了第三代芳香化酶抑制剂来曲唑，阿那曲唑，依西美坦。这类药物高度选择性地抑制芳香化酶，因此特异性强，而副作用明显减低。

　　近年来，多组临床试验表明，在晚期乳腺癌的二线内分泌治疗中，第三代芳香化酶抑制剂的疗效明显优于甲地孕酮(见表2)，且其副作用较甲地孕酮明显减低。随着试验结果的确定，三代芳香化酶抑制剂的临床地位越来越受到重视。

　　由 Dombernowsky 等完成的 AR/BC2临床试验最具代表性。 该试验为随机、双盲、前瞻性的三期临床试验，共有551例在辅助治疗或三苯氧胺治疗后进展的晚期乳腺癌患者入组。来曲唑的用法为2.5mg Qd ，甲地孕酮为160mg Qd 。结果显示来曲唑在一些重要参数上明显优于甲地孕酮。来曲唑与甲地孕酮的有效率分别为24%与16%； 中位缓解 期分别为33个月与18个月；临床获益持续时间分别为24个月与14个月；TTP分别为5.6个月与5.5个月； 致治疗失败时间(TTF)分别为5.1个月与3.9个月。在预后不良的病人中，服用来曲唑的有效率是服用甲地孕酮的二倍。

表 2. 芳香化酶抑制剂与甲地孕酮二线治疗晚期乳腺癌的试验结果

项目
依西美坦/甲地孕酮
阿那曲唑/甲地孕酮
来曲唑/甲地孕酮

例数
360/403
263/253
174/189

CR+PR,%
15.0/12.4
12.4/12.2
23.6/16.4 *

中位 TTP(月)
4.7/3.8 *
4.8/4.6
5.6/5.5

中位生存期 (月)
NR/28.4 *
26.7/22.5 *
25.3/21.5


　　* 有统计学意义

　　三组随机、双盲、多中心Ⅲ期临床试验，特别是比较来曲唑与三苯氧胺作为一线药物治疗绝经后晚期乳腺癌的试验，已经大大动摇了三苯氧胺作为晚期乳腺癌一线治疗药物的地位。

　　北美与欧洲等国家的两组试验比较了阿那曲唑和三苯氧胺作为一线药物治疗绝经后 ER阳性晚期乳腺癌患者的疗效。综合分析显示，阿那曲唑(305例)和三苯氧胺(306例)组有效率相似，肿瘤进展时间(TTP)分别为10.7个月与6.4个月(P ＝0.022)，表明阿那曲唑的疗效至少与三苯氧胺相同

　　Mounidsen 等人主持的 025号试验是有史以来最大的芳香化酶抑制剂对比三苯氧胺治疗晚期乳腺癌的随机分组Ⅲ期临床试验，共有907例患者入组，其中接受来曲唑和三苯氧胺治疗者分别为453例与454例。结果表明，来曲唑在肿瘤进展时间(TTP)，有效率和临床受益率等主要指标方面均明显优于三苯氧胺。 中位 TTP分别为9.4个月与6.0个月(P =0.0001)；有效率分别为30%与20%(P =0.0006)；临床受益率分别为49%与38%(P =0.001)；治疗失败时间(TTF)分别为9.1个月与5.8个月(P=0.0001)，表明来曲唑明显优于三苯氧胺。

　　依西美坦与三苯氧胺对比治疗晚期乳腺癌的临床试验正在进行中。

五、结论及展望

　　晚期乳腺癌的内分泌治疗是近年来乳腺癌研究最为活跃的领域之一，第三代芳香化酶抑制剂用于治疗雌激素受体阳性的绝经后乳腺癌并取得了显著疗效，这无疑是乳腺癌内分泌治疗的重要进展。在晚期乳腺癌的治疗中，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦的疗效明显优于甲地孕酮；来曲唑的疗效显著优于三苯氧胺，阿那曲唑至少与三苯氧胺等效。

　　芳香化酶抑制剂对绝经后妇女血浆中雌激素水平的长期抑制效果及其对骨骼系统的影响仍属未知。第三代芳香化酶抑制剂联合化疗、 Cox-2抑制剂或生物治疗的可行性尚需进一步研究。对此类药物在化学预防方面所起的作用亦有待探索。