早产的治疗

夜**铃

长期以来早产都是严重困扰产科医生的问题，它是围产儿死亡和发病的主要原因，目前治疗措施主要是应用抗早产药物抑制子宫收缩。在临床实践中使用过很多种不同的抗早产药物，如?-肾上腺素能受体激动剂利托君、舒喘灵，前列腺素合成抑制剂消炎痛，硫酸镁，钙离子通道拮抗剂心痛定等，但这些药物对母体及胎儿有不良反应。因此，临床上需要有一种特异性的抗早产药物并克服那些潜在的副作用。催产素受体拮抗剂是一种新的抗早产药物，和其他药物相比，催产素受体拮抗剂对子宫具有更高特异性，对母体及胎儿的副作用均较其他抗早产药物为少。
一、概况：Atosiban为催产素类似物，经过大量的实验室研究、动物实验和临床实验后，可以作为预防及治疗早产的安全、有效药物。
二、药代动力学：静脉注射Atosiban（300ug/min）一小时后血浆浓度达到稳态，平均稳态是442±73ug/ml。注射结束后，血浆浓度以两种代谢率的方式迅速下降，开始和终末的半衰期大概分别为：13±-3分钟、102±-18分钟。有效半衰期是18±-3分钟。Atosiban的血浆清除率也较高，为42L/Hr，在血浆中的分布容积和在细胞外液中是一致的（近18升）。在接受注射的有规律宫缩的病人中，宫缩频率平均下降75%，治疗三小时后一直到治疗结束宫缩频率都保持在很低的水平
三、作用机制：目前尚未完全明确。初步肯定的作用机制有：①无论在早产或足月产中催产素都是分娩的主要动因。在孕期位于子宫肌层和蜕膜层的催产素受体对催产素敏感性增高，催产素和受体结合后，直接**子宫肌层，引起子宫平滑肌收缩，并使蜕膜层合成前列腺素增加，诱发宫缩，引起宫口扩张。Atosiban和催产素受体结合力约为4%，可以直接与催产素竞争催产素受体，抑制催产素和催产素受体结合，从而直接抑制催产素作用于子宫，抑制子宫收缩[5] [6]；②磷脂酰肌醇水解后可以提高细胞内钙离子浓度，增加前列腺素合成产物，并提高C蛋白激酶的活性，使子宫对催产素的敏感性得以提高。Atosiban可以抑制磷脂酰肌醇的水解作用，阻断第二信使的生成以及钙离子的活动，从而间接抑制了子宫对催产素的反应，使子宫收缩得到抑制。。
四、对子宫的影响：长时间应用Atosiban对随后的子宫肌层细胞对催产素或其他的**（PGF2α、ALF4-）的反应没有持续的影响，早产时，Atosiban对于子宫收缩抑制作用与催产素受体含量呈完全性相关[7]。当Atosiban一撤离，组织则完全恢复对催产素的敏感性，同时Atosiban对细胞的G蛋白偶联受体的反应性是没有影响的。这一点缓解了人们对于应用Atosiban发生宫缩乏力、引起产后出血的可能性的担忧。应用Atosiban也不改变催产素受体的亲和力和密度。相反的，大量或长期应用催产素可以引起子宫肌层催产素受体浓度和对催产素的敏感性的明显下降，催产素使催产素受体调节性减少，同时减少第二信使的传递。而Atosiban持续占用受体则使子宫肌层催产素受体的密度和对子宫反应的水平得以保持，因此催产素的脱敏作用可以完全被Atosiban所阻断。此外，Atosiban对催产素引产引起的宫缩过强可能也有反转作用[8]。
五、对胎儿及母体的影响：①对胎儿的影响：Atosiban在母体静脉血中的平均浓度为331.9±-42.9ng/ml，在脐静脉中浓度为42±-13ng/ml（P<0.05）。母体/胎儿的平均值为12±-0.03，接受静脉注射的时间对其没有影响。在胎儿和母体中分布的平均比例为0.125±-0.025。由此可见Atosiban的胎盘透过率是极低的，在胎儿体内没有明显的蓄积。②脐带的平均PH值没有明显区别（对照组为7.27，Atosiban组为7.27）。Atosiban组和对照组的脐动脉血气也没有明显区别。③对母体的影响：Atosiban的应用可能增加了过期妊娠和产后出血的机会，但在临床应用中并没有观察到产后出血率的上升。对由于各种原因剖宫产的病人红血球压积进行的随机调查表明红血球压积并无明显改变，对照组5.9±-0.1，Atosiban 组5.8±-1.0（P>0.1）。即使给予较大剂量的Atosiban，母体的红血球压积的下降率和对照组也没有明显的区别[9]。
六、临床应用方法：Atosiban作为一种新的抗早产药物，单用即可取得较好的治疗效果，而且它的首剂剂量加量可以加强Atosiban抑制宫缩的作用。目前Atosiban的单药应用方法有以下三种：①6.5mg静推+300ug/min静滴（持续三小时）+100ug/min静滴（持续）；②2mg静推+100ug/min静滴（持续）；③300ug/min静滴（持续），并均在完全有效抑制宫缩后4-5小时停用。这三种方案均可有效的抑制子宫收缩，其中以第一种方案最为常用，治疗效果更值得肯定[12]。此外，在Atosiban和其他抗早产药物联用方面，科学家们对Atosiban和Nimisulida的联合应用进行了较为深入的研究。Atosiban作为催产素受体拮抗剂，对于催产素诱发的宫缩有很好的抑制作用，但对于前列腺素所诱发的早产的抑制作用则不能得到肯定，Nimisulida为选择性PGF2α抑制剂，这就为两者联用提供了理论基础。联合应用使Nimisulida的剂量可以减少到最小有效剂量，对胎儿功能的影响也减少到最小，却使抗早产的治疗效果达到最佳。这一点，Grigsby等已经动物实验中得到验证[13] [14]。当然，最后还要通过临床实验来观察这一点的可行性、安全性及有效性。
七、治疗效果及不良反应：作为具有较高特异性的催产素受体拮抗剂，Atosiban可以迅速有效的抑制子宫收缩，使早产得以控制并继续妊娠。Atosiban延迟分娩48小时有效率达88.1%，延迟分娩七天有效率可达79.7%。其有效性和目前最常用的利托君类似，但临床不良反应较少，目前观察到的有：恶心，食欲减退，头痛，呕吐，以及长期注射后局部皮肤的硬结，但这些不良反应的程度均较轻，不影响患者的继续治疗，也不需要特殊处理[15][16][17][18][19]。
通过近三十年的研究，Atosiban在临床上抗早产的有效性、安全性已得到了验证，今后我们应该对Atosiban及其类似物进行更加深入的研究，使早产不再困扰产科医生，将催产素受体拮抗剂更加广泛的应用在临床上。

w****z

这个药物现在上市了吗？