从PROactive研究看糖尿病预防及早期全面达标的重要性

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从PROactive研究看糖尿病预防及早期全面达标的重要性

PROactive研究介绍      1. 研究背景及目的:T2DM的发病呈明显上升趋势,患者的平均寿命缩短10年左右,现今的研究证据尚不能表明降糖药物能有效减少T2DM的大血管并发症。新一类口服降糖药TZD中的吡格列酮在临床上有降糖、改善胰岛素敏感性、改善T2DM的血脂紊乱包括升***DL胆固醇(Ch),降低甘油三酯,使LDL颗粒增大即减少小而密(sd)LDL。此外对血管病变可能还有一些作用,如降低C反应蛋白(CRP)、抑制血管平滑肌增殖、抑制细胞迁移和减轻血管炎症反应。依据这些理论基础,吡格列酮可能在T2DM大血管并发症防止方面有明显的效果。为此,设计了PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events 研究,PROactive即为各大写字母组成。      2. 研究设计:由欧洲包括英国、法国、德国、意大利、丹麦、荷兰及澳大利亚等19个国家参与,成立的研究指导管理委员会包括了从事基础研究(血管科学)、统计学专家、心血管病学专家、糖尿病学专家。终点评估及资料分析除了前述方面专家外还包括血管外科、神经病学及流行病方面专家。设计为前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组研究。      (1)入选标准:T2DM,年龄35~75岁,HbA1C≥6.5%,有确切的大血管病病史(包括至少6项中的1项:心肌梗死≥6月,卒中≥6月,经皮冠脉介入治疗或冠脉搭桥≥6月,急性冠脉综合征≥3月,运动试验阳性或冠脉显像或造影狭窄>50%,因缺血引起的有症状的周围动脉疾病或截肢)。      (2)排除标准:1型糖尿病,单用胰岛素控制血糖,心力衰竭(NYHAII—IV级),拟作冠脉或外周血管有创治疗,明显肝功受损,需透析治疗,现正用TZD。      (3)分组及干预措施:将入选的5238例T2DM随机分为二组,二组受试者均维持原治疗方案进行降糖、控制饮食、调脂及抗血栓等不变,一组为安慰剂(PL,N=2633例),一组为吡格列酮(PIO,N=2605例),其剂量为15 mg qd开始,渐加至45 mg qd,最短治疗2.5年。入组时PIO与PL组的男性分别占66.6%和65.6%,平均年龄61.9岁和61.6岁,平均病程均为8.0年,收缩压为143.5 mmHg和143.3 mmHg,舒张压为82.8 mmHg和83.21 mmHg,收缩压≥140 mmHg分别占65.2%和64.8%,舒张压≥85 mmHg占42.8%和44.3%,大血管病2项以上者占46.9%和48.5%,降糖、降压、调脂及抗血栓治疗情况二组也相近,HbA1C分别为7.8%和7.9%。      (4)结果:按3年时间估测主要终点包括:所有原因的死亡率,非致死性心梗、卒中、踝以上截肢、急性冠脉综合征、心脏有创治疗(包括搭桥及经皮冠脉介入治疗)、下肢血管重建。其发生率PIO组为21.0%,PL组为23.5%,P=0.0951,无统计学差异。按3年估测次要终点包括所有原因死亡、非致死性心梗及卒中。其发生率PIO组为12.3%,PL组为14.4%,P=0.0273,有统计学差异。结果分析显示,PIO干预3年可使主要终点事件减少10%,次级终点事件减少16%。      新增需要长期使用胰岛素治疗,PIO组为11.1%,PL组为22.0%,P<0.0001,PIO组少50%。      代谢指标显示,PIO组与PL组的HbA1C分别为6.9%对7.5%,甘油三酯为1.6 mmol/L对1.8 mmol/L,HDL-CHO为1.3 mmol/L对1.2 mmol/L,LDL/HDL为2.3对2.4,均有统计学意义。      血压PIO和PL组分别为:收缩压139.4 mmHg对140.7 mmHg(P=0.0330),舒张压79.4 mmHg对80.3 mmHg(P=0.1331)。      不良事件方面,PIO组使需住院的充血性心力衰竭者增加1.6%,但致死性心衰无增加,轻度低血糖和水肿增多,体重平均增加3.6千克。      (5)结论IO与PL比较,可使高危大血管病的T2DM患者的代谢、血压等指标有进一步改善,更重要的是,可使所有原因死亡,非致死性心梗和卒中减少,同时使需转换为胰岛素治疗的患者减少。     STOP-NIDDM研究简介      STOP-NIDDM研究为观察阿卡波糖对IGT患者T2DM发生及并发症的影响,采用随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究。阿卡波糖组682例、安慰剂组686例,阿卡波糖用量为100 mgTid,平均随访3.3年。结果阿卡波糖除了减少糖尿病的发生外,还可使心血管事件减少49%(阿卡波糖组与安慰剂组的任何心血管事件发生人数为15例对32例,心梗的发生例数为1例对12例)且可使新发高血压减少34%。     Steno-2研究简介      Steno-2研究为开放、对照平行试验,将160例有微量白蛋白尿(MAU)的T2DM患者随机分为80例由全科医生治疗的常规组和80例由专科医生治疗的强化组,平均随访7.8年。强化组除饮食运动外,严格降糖、降压、调脂及阿司匹林治疗。终点时常规组和强化组的控制情况分别为:HbA1C(%)9.0对7.9,血压(mmHg)146.0/78.0对131.0/73.0,Ch(mmol/L)5.6对4.1,LDL(mmol/L)3.3对2.1,甘油三酯(mmol/L)3.0对1.7,24h尿白蛋白(mg)126.0对2.6。      结果显示,主要终点心血管事件(包括心血管死亡、非致死性心梗、冠脉搭桥、非致死性卒中,血管重建和截肢)在强化组减少45.5%。     T2DM预防及早期干预且全面达标的重要性      从前述三个干预试验我们不难看出,虽然各自样本含量不同,干预周期长短不同,但主要设计的不同为干预的主要用药不同(PROactive为TZD,从理论上除了降糖、调脂、改善胰岛素抵抗外,还有一定的抗血管炎症作用,因此是较为优秀的口服降糖药。STOP-NIDDM仅用以改善餐后血糖,可能还包括餐后血脂等作用为主的阿卡波糖。Steno-2则采用综合措施使T2DM较为全面达标),入选病人的病情不同(PROactive受试者为均已有确切的大血管病变或心血管事件的T2DM,病情重。STOP-NIDDM受试者为T2DM前期即IGT阶段,病情为最早最轻。Steno-2的受试者为T2DM伴MAU,病情介于前二者之间。终点时病情控制方面PROactive的HbA1C优于Steno-2,血压较后者差,但血脂情况二者相近。心血管事件减少PROactive最差(主要终点减少10%,次要终点减少16%),而Steno-2和STOP-NIDDM(均在50%左右)均优于前者。      通过上述分析,从药物干预上所花费用,STOP-NIDDM最少,治疗方法最简单,表明在IGT阶段就进行有效干预能显著减少心血管事件的发生。当进入糖尿病阶段后,比较Steno-2和PROactive,显而易见前者收到的效果优于后者,虽然没有足够的循证医学证据支持,但我们可以设想T2DM患者一旦被诊断,特别是在MAU发生前就进行综合干预,使血糖、血脂、血压甚至包括体重等都全面达标,就可能有效防止心血管并发症的发生。相反倒疾病发展至已发生了心血管事件再进行全面的强化达标治疗,虽然耗费大量的费用和精力但得到的效果尚不理想。      总之,已存的研究支持,早期发现IGT并积极干预或在T2DM早期就实行全面达标治疗可能才是现今防止T2DM大血管并发症的重要有效措施。