美国支气管哮喘诊疗指南更新

别**料

2007年支气管哮喘诊疗进展中一项重要事件,是美国**卫生研究院心肺血液研究所(NHLBI)发布了第三版美国**哮喘教育和预防项目(NAEPP)-《哮喘诊断和管理指南》。

该指南以病理生理学、临床药理学、循证医学以及新治疗方法学等研究领域的近期进展为基础进行编写,其内容给人以深刻印象,信息量亦由1997年的150页增长至2007年的350页以上,标志着人们对于支气管哮喘的认识在过去10年中的迅速发展。

2007NAEPP指南的更新要点

主要宗旨保持不变对患者哮喘的严重程度分级并给予经循证医学证实有益的相应治疗。

哮喘病情严重程度分级1~4级(间歇状态、轻度持续、中度持续、重度持续)与以往保持一致,仍根据常用的肺脏损害指标(日间症状、急救吸入药物的使用频次、肺功能等几项内容)来评定。

新指南更新重点如何更好地评估哮喘病情严重程度和控制治疗哮喘的新观点。

指南强调了近期肺功能损害和远期危险因素,将其做为哮喘控制水平分级的评价指标。修改部分为,需要口服激素来控制的急性发作频次,被加入了远期危险因素的评定指标中。

哮喘控制水平分级主要根据患者就诊时的疾病状态来判定,使用与严重度分级相同的损害指标,同时还加入了几份调查问卷(哮喘控制测试-4周回顾、哮喘控制调查问卷-1周回顾、哮喘治疗疗效评定调查问卷)来追溯患者就诊前1~4周的肺功能损害情况。

成人支气管哮喘治疗的两项新建议抗-IgE抗体奥马佐单抗(omalizumab)以及哮喘中度持续状态的首选治疗方案。

新指南强调和理增加类固醇激素剂量以及联合应用奥马佐单抗(这在既往的指南中未曾涉及)。美国FDA已批准奥马佐单抗用于变态反应性疾病患者的反复急性发作,但不建议用于肺功能低下或有频发症状的患者。同时FDA在2007年还发布了奥马佐单抗的使用警示。有报告提示,对奥马佐单抗(商品名Xolair)的过敏性反应可以发生在注射不同剂量后的不同时间,且不仅仅出现于首次使用时。FDA建议临床医师在使用奥马佐单抗时,对可能发生的不良反应做好准备。目前对于患者注射后应该监护的时间尚缺乏统计研究,无法提出好的建议,需临床医师自行谨慎处理。

第二项建议,考虑到长效β受体激动剂(LABA)的潜在不良反应及危险性,对于小剂量吸入皮质类固醇激素(ICS)/LABA联合制剂效果优于双倍剂量ICS,而首选使用前者的观点需收回再行评定。但2006年全球哮喘防止协议(GINA)基于大量文献显示了小剂量ICS/LABA治疗的临床优越性,仍继续支持小剂量ICS/LABA联合治疗。

新指南哮喘治疗的挑战性新观点

1.如何更好地完成降级治疗

2007年5月,《新英格兰医学杂志》进行了一项临床问卷调查,其目的是调查临床医师对于哮喘轻度持续状态,且已用中等剂量ICS控制病情的哮喘患者最佳降级治疗方案的观点。读者被要求在以下三种观点中选择支持一项：(1)根据哮喘症状按需使用ICS/沙丁胺醇联合吸入剂；(2)间断使用ICS并联合使用白三烯受体拮抗剂(LTRA)；(3)每日一次ICS/LABA联合制剂。结果表明,在美国以上三项观点支持率相当。

NAEPP指南指出,间断使用或者每日一次使用类固醇激素吸入剂(观点1和3),或使用LABA(观点3),是否值得推荐,尚缺乏足够的数据分析。间断使用ICS并联合LTRA的方法(观点2),由既往的"推荐治疗方案"改为"备选但不推荐首选治疗方案"。大部分人均认为需逐步降级治疗,但在同一级治疗时如何更好的降级呢?

NAEPP指南中将有关哮喘治疗的两项临床研究做了对比,结果令人诧异。在第一项研究中,美国肺科联合会及哮喘临床研究中心(ALA-ACRC)将500例轻度持续状态并以小剂量ICS控制病情的哮喘患者,随机分组后给予不同的治疗方案：继续原来每日两次小剂量ICS,降级至每日一次LTRA单药治疗,或降级至每日一次小剂量ICS/LABA联合治疗。

结果第1秒钟用力呼气容积较原始值降低20%以上者降级治疗失败率以LTRA组最高(增高60%)。该研究提示,每日两次ICS可降级至每日一次ICS/LABA治疗,并将ICS剂量减半。

第二项研究同样为随机大样本临床研究。该研究纳入455例哮喘轻度持续状态患者,比较使用ICS/LABA的效果。每日两次小剂量ICS病情控制良好的患者随机选择降级至4种治疗方案：①按需使用LABA单药；②按需使用小剂量ICS/LABA；③每日两次小剂量ICS；④每日两次小剂量ICS/LABA。

结果显示,3个ICS治疗组的主要研究终点无明显差异,但按需给予小剂量ICS/LABA(沙丁胺醇),在到达主要终点时,相当于ICS减药1/4剂量。

上述研究结果表明,在哮喘轻度持续状态患者中,每日一次小剂量ICS单药治疗,就可能达到良好的哮喘控制状态。

2.LTRA可作为哮喘备选药物,而非首选

在新NAEPP指南中仍推荐LTRA类药物作为哮喘持续状态的二线治疗药物。数项研究表明,在哮喘治疗中LTRA类药物可能系皮质醇激素之外的多余治疗措施。哮喘临床研究网(ACRN)进行了随机交叉试验,在以小剂量ICS联合LTRA治疗一段时间并控制良好的患者中,进一步观察LABA/LTRA联合治疗是否可以代替ICS/LABA方案。

当3个月后基本疗效参数达到了治疗失败的标准时,此项研究终止。结果显示了LABA/LTRA治疗效果的明显劣势(ICS/LABA治疗失败率仅9%,而LABA/LTRA治疗失败率达26%)。该结果对于基础肺功能正常及不正常的患者均成立,提示对于接受LABA的患者,LTRA不能取代ICS。

ALA-ACRC进行了一项随机、大样本临床试验(n=480),对已有治疗方案未使病情达到控制的哮喘患者,加用LTRA(孟鲁司特)或茶碱类(theophylline,Theo)药物后进行比较。尽管哮喘控制调查问卷评分和基础肺功能显示,这些患者较ACRN试验中的参与患者病情更为严重,但研究结果与ACRN试验一致,即在已有治疗的基础上加用LTRA或Theo并不能改善基础病情(包括肺功能、急救吸入剂的使用频次、急性发作频次)。

在此项试验中,20%~25%的患者未接受ICS吸入剂治疗,尤其所组成的亚组分析显示,加用Theo(而非LTRA)可改善肺脏损害的数项指标(肺功能、急救吸入药物使用频次),但不能改善急性加重频次。这提示小剂量Theo可能在极轻度哮喘治疗中占有一席之地,但还需进一步研究证实。

研究者同时提出了目前指南所建议的治疗方案在临床上需要注意的几个问题。其一,尽管已有明确证据显示患者病情控制不佳,但仅有74%~79%的患者接受了ICS吸入剂治疗,另外14%~20%的患者仍使用单药LABA治疗,而未加用ICS。其二,患者对口服药物治疗的顺应性在整个研究过程中逐步恶化,在24周治疗结束时,顺应性已从79%降至60%。以往人们认为,在临床试验中治疗措施的执行状况是最佳的,且患者对口服药物的顺应性通常是较好的,而在此项研究中发现的情况并非如此。

对LTRA类药物的另一个重要研究领域是儿童哮喘,尤其在那些仅雾化吸入布**和色苷酸钠进行治疗的幼儿(4岁),加用LTRA类药物(如孟鲁司特)已得到FDA的批准,而LABA尚无此适应证。

一项随机试验显示,对于哮喘间歇状态患儿(2~14岁)急性发作,LTRA的治疗效果与上呼吸道感染有关。与安慰剂相比,LTRA可轻度减少急诊就诊率、症状以及因疾病误课时间。入选试验的儿童都有频繁急性发作,按新的NAEPP指南标准不能被归入间歇状态。对于这些患者,新指南建议至少给予小剂量ICS,ICS对于减少急性发作频率的疗效似乎优于LTRA。

虽然LTRA被认为可作为急性发作控制药物中类固醇激素之外的备选药物,但根据以上研究结果,其仅能作为辅助治疗而不能替代哮喘急性发作初期类固醇激素的治疗。

(上海交通大学附属第一人民医院呼吸科邵萍周新摘译自《美国呼吸急症治疗》(Am JRespir Crit Care Med,2008,177：1068)

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