烟酸调脂药物的临床应用评价

心***走

                                                                     中南大学湘雅二医院     李向平


        烟酸（niacin）属水溶性维生素，大剂量服用时具有明显的调脂作用。早在20世纪60年代烟酸就作为调脂药物应用于临床。临床观察已证实烟酸的调脂疗效确切且全面，既能有效地降低甘油三酯(TG)和升高高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C），也能降低总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C），还有显著降低脂蛋白（a）[Lp（a）]的作用。以往使用的烟酸普通制剂不良反应较多，患者难以耐受，因而临床应用受到较大限制。近年来，通过对烟酸剂型进行改进，尤其是缓释剂型的问世，使烟酸不良反应的发生率明显降低，其作为调脂药物在临床中的应用被人们重新认识和评价。
一、 烟酸的调脂作用及机制
　　烟酸在体内转化成烟酰胺，后者是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（辅酶I，NADH）和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（辅酶II，NADP）的前体物质，NADH和NADP是脂质代谢尤其是脂肪酸合成及β-氧化所必需的辅酶，从而影响机体的脂质代谢。烟酸能够通过抑制脂肪组织内的甘油二酯酶活性而抑制脂肪组织的动员，减少脂肪组织中甘油三酯库游离脂肪酸（FFA）的动员，降低血浆中FFA含量，从而减少肝脏的TG合成和极低密度脂蛋白-胆固醇（VLDL-C）的分泌。烟酸能增强脂蛋白脂酶（LPL）的活性，促进血浆TG的水解，降低VLDL-C浓度。烟酸还可通过减少载脂蛋白B（apo B）的合成，促进VLDL的分解代谢而降低VLDL-C和TG的水平。因此，烟酸具有很强的降低TG和VLDL-C的作用。
　　烟酸通过选择性抑制肝脏对HDL中载脂蛋白AI（apoAI）的摄取和降解，降低apoAI的分解速度，增加apoAI/apoAII，从而升***DL-C水平。烟酸还能改变HDL的亚型分布，提***DL2/HDL3的比值。
　　烟酸能与甘氨酸结合成烟尿酸，后者可降低肝脏对辅酶A（CoA）的利用而抑制胆固醇的合成；烟酸还可通过抑制肝脏合成VLDL，促进VLDL的分解，使VLDL向LDL的转化减少，从而降低TC和LDL-C。因此，烟酸可全面地调节经典的脂质三角平衡，即升***DL-C，降低TG和LDL-C。在现有的调脂药物中，烟酸升***DL-C的作用最强。烟酸还有明显减少Lp(a)合成的作用[6]，是目前发现的唯一能降低Lp(a)的调脂药物。
二、烟酸的不同剂型及不良反应
　　根据药代动力学的差别，烟酸有3种不同的剂型：⑴普通型或速释型（Immediate Release，IR）：为短效制剂，易溶解吸收，口服后30～60min达血药浓度高峰，此类制剂包括国内常用来作为维生素补充药物的维生素PP，国外生产的Niacor和Nicolar等。⑵持续释放型（sustained release，SR）：为长效制剂，溶解释放时间多长于12小时，此类制剂有Nicobid、Goldline和含有蜡基质的Enduracin等；⑶缓释型（extented release，ER）：为中效制剂，其溶解释放时间在8～12h之间，此类制剂有Niaspan[7]、烟酸他汀复合制剂Advicor和国产的烟酸缓释剂。
　　普通烟酸的不良反应较多，以皮肤潮红、瘙痒和胃肠道症状(腹痛、腹泻、消化不良等)较为常见，多见于服药开始头1～2周内，继续服药这些不良反应可逐渐减轻或消失。烟酸的严重副作用是诱发或加重消化性溃疡。偶可引起肝功能损害，表现为血清转氨酶和碱性磷酸酶活性增高，甚至可见胆汁郁积性黄疸。一旦出现这些反应就应该及时停药，停药后这些异常可消失。烟酸可增强抗高血压药物的扩血管作用，甚至可引起**性低血压。烟酸不宜用于妊娠和哺乳期妇女。
　　近年来认识到烟酸的不良反应与其代谢过程有一定关系。烟酸经肝脏进行代谢，通过酰胺化和共轭两条途径生成代谢产物。酰胺化途径容量小，亲和力高，经该途径可合成烟酰胺，此后再经衍生和代谢生成多种嘧啶。与此相反，共轭途径容量大，亲和力低，在酰胺化途径饱和后，烟酸与甘氨酸简单共轭结合，形成烟酸甘氨酸（NUA），经尿排泄。酰胺化途径与肝毒性有关，而共轭途径形成的烟酸甘氨酸有扩血管作用，与潮红的发生有关。普通型烟酸短期内被大量吸收，酰胺化途径迅速达到饱和，大部分药物通过共轭途径进行代谢，故肝脏毒性小，而潮红多见；持续释放型烟酸持续少量释放，大多数经酰胺化途径代谢，故潮红少见，而肝毒性大；缓释型烟酸的这两条代谢途径较为平衡，潮红和肝毒性的发生率均较低，有较好的耐受性和安全性。因此，目前临床上推荐使用缓释型烟酸，烟酸缓释剂也就常特指此类剂型。
三、烟酸调脂治疗的临床应用
　　㈠ 单用烟酸调脂治疗
　　普通烟酸的用量为1～2g/次，3次/d。一般先从0.1～0.5g/次，4次/d开始，以后酌情增至常规用量。烟酸缓释剂第1～4周的推荐剂量为0.5g/次，1次/d；第5～8周剂量为1g/次，1次/d；8周后，根据病人的疗效和耐受性递增剂量，如有必要，最大剂量可增加至2g/d。临床上观察到烟酸有较全面的调脂作用，可分别降低TC10%～15%、LDL-C15%～30%、TG20%～50%、Lp(a)20%～30%，升***DL-C15%～35%。为减少不良反应，烟酸应从小剂量开始服用，逐渐增至满意剂量，服用前忌食辛辣食物或饮酒，最好在睡前少量低脂饮食后服用。面红的发生可能有前列腺素参与，如在服药前30min预先服用阿司匹林，可减少此种不良反应。
　　近年来有关烟酸缓释剂调脂治疗的疗效和安全性方面的研究报道较多。Goldberg等观察了131名高脂血症病人随机服用烟酸缓释剂（niaspan）和安慰剂的疗效和安全性，烟酸从375mg/d开始，每4周酌情增加剂量，直至最大剂量3000mg/d，共随访25周，结果发现LDL-C和apoB分别下降21%和20%，TG和Lp(a)分别下降44%和26%，HDL上升达30%，与治疗前及安慰剂组比较均有统计学差异。试验中最常见不良反应是潮红和胃肠道反应，但病人均可以耐受。转氨酶升高比例较小，且与安慰剂相比无显著差异。在另一项有517名高脂血症病人加入的为期96周的研究中也观察到了相似的结果，在服用烟酸缓释剂（Niaspan）最大剂量（3000mg/d）时，LDL-C、apoB、TC、TG、Lp(a)分别下降20%、19%、13%、28%、40%，HDL-C上升28%。研究中未见严重不良反应发生[7]。Knopp等[10]采用随机双盲对照试验比较了烟酸缓释剂（niaspan）和普通制剂的疗效和安全性，结果发现两者均有良好的降低TC、LDL-C、TG、apoB、apoE、Lp(a)和升***DL-C、HDL2-C、HDL3-C、apoA-I的作用，两组均未见严重不良反应发生，但服用普通制剂的潮红发生率要高于缓释剂，而且前者尿酸升高更为显著（16%比6%）。这些研究均证实烟酸缓释剂的调脂疗效与普通制剂相当，而不良反应较少。
　　亦有研究对烟酸与其他调脂药物的作用进行了比较。Guyton等将173名患者随机分为烟酸缓释剂组（剂量从1000mg/d逐渐增至2000mg/d）和吉非贝齐组（600mg，bid），患者血脂入选标准为：HDL-C≤40mg/dL，TG≤400mg/dL，LDL-C≤160mg/dL (无冠心病)或LDL-C＜130mg/dL（有冠心病），结果两组HDL-C、apoA-I分别升高了26%和13%、11%和4%，Lp(a)、TG、TC/HDL-C比值分别下降了20%和0%、29%和40%、22%和12%。该试验还发现烟酸缓释剂组纤维蛋白原下降了6%，而吉非贝齐组却升高了5%，推测烟酸降低纤维蛋白原的作用可能与降低Lp(a)有关。Birjmohun等[12]对1966年～2004年2月发表的53项(16802例)贝特类和30项(4749例)烟酸治疗升***DL-C的随机试验进行了荟萃分析，结果表明贝特类和烟酸分别降低TC11%和10%、TG36%和20%、LDL-C8%和14%，升***DL-C10%和16%。从现有资料看，在升***DL-C、降低Lp(a)、TC/HDL-C比值和纤维蛋白原方面，烟酸可能要优于贝特类药物。McKenney 等比较了烟酸和他汀的调脂疗效，使用的是烟酸普通制剂（最大剂量3000mg/d）和阿托伐他汀（10mg/d），血脂入选标准为TC>200mg/dL，TG200mg/dL～800mg/dL，apoB>110mg/dL，随访12周，结果发现他汀和烟酸均明显降低VLDL和小而密的LDL颗粒，他汀减少LDL颗粒数量的作用较强，而烟酸在增加LDL大颗粒浓度方面的作用较强。
　　㈡ 烟酸与其他调脂药物联合使用
　　调脂药物的联合使用不但能够增强疗效，有助于血脂的全面达标，而且可减少药物的使用剂量和不良反应。他汀与贝特联合虽可达到较全面的调脂效果，但存在着较高的横纹肌溶解危险性，目前并不常规推荐使用。烟酸缓释剂的出现，使联合用药有了新的选择，研究表明烟酸可安全地与他汀、贝特、树脂等药物联合使用。国外已有他汀/烟酸复合制剂(包括Advicor、Nicostatin等)和烟酸/安妥明复合制剂（Etofibrate）投入市场。
　　Brown等观察了50例高脂血症患者，在常规他汀治疗的基础上加用小剂量烟酸，其结果表明联合治疗可显著升***DL-C，而未发生严重的副作用。Kashyap[15]等观察了814名血脂异常患者长期使用烟酸缓释剂/洛伐他汀联合制剂的疗效和安全性，前4周使用烟酸缓释剂500mg/洛伐他汀10mg/d，每4周分别增加500mg和10mg/d直至最大剂量烟酸缓释剂2000mg/洛伐他汀40mg/d，共随访52周，结果观察到16周时LDL-C和TG分别下降了47%和41%、HDL-C升高了30%，这种效应一直持续至第52周。试验中，病人耐受性好，主要不良反应包括潮红（约10%的病人因此退出试验），胃肠反应、皮疹、瘙痒、头痛等，肝转氨酶升高超过3倍正常上限的发生率为0.5%，未见严重不良反应（包括肌病）发生。该研究认为烟酸缓释剂/洛伐他汀联合制剂安全有效，是治疗血脂异常的新选择。ADVOCATE试验[16]也同样证实了此种联合制剂的疗效和安全性，该试验表明烟酸/洛伐他汀的复合制剂较单用阿托伐他汀和辛伐他汀更利于血脂全面达标。最近McKenney等[17]采用开放标签多中心研究，对小至中量他汀加烟酸缓释剂、他汀加依泽替米贝（ezetimibe）和单用大剂量他汀进行比较，随访12周，292例患者（女性占50%）根据冠心病危险因素数量给予药物治疗，患者随机分为以下4组：阿托伐他汀/烟酸缓释剂、瑞舒伐他汀/烟酸缓释剂、辛伐他汀/依泽替米贝和瑞舒伐他汀，药物剂量由小、中、大逐步递增，基线时LDL-C197mg/dL（5.1mmol/L）、HDL-C49mg/dL 1.3mmol/L）、TG168mg/dL（1.9mmol/L），治疗期间各组LDL-C水平的变化无明显差异，各组LDL-C降低50%左右（-49到-57%），平均下降达82～98mg/dL (2.1-2.5mmol/L)，非HDL-C与LDL-C呈相似变化（-46到-55%），各组比较无明显差别；与其他方案相比，他汀/烟酸缓释剂联合方案组还明显增加HDL-C和大HDL(HDL2)并降低TG和Lp(a)；各组均未见药物相关肌病和肝毒性。该研究提示他汀与烟酸缓释剂联合治疗可提供更为全面的血脂和脂蛋白控制。
　　笔者也在110例冠心病及其等危症患者中观察了烟酸缓释剂或阿托伐他汀单用和两者合用的调脂疗效及安全性，共随访8周，烟酸缓释剂从500mg/d开始，4周后加量至1000mg/d，阿托伐他汀10mg/d，结果表明烟酸缓释剂可明显降低TG同时明显升***DL-C，而阿托伐他汀主要降低TC、TG和LDL-C，两药联合治疗TC和LDL-C的降低明显优于单药治疗，同时TG明显降低，HDL-C明显升高，LDL-C的达标率也明显高于单药治疗组；烟酸缓释剂的不良反应以潮红和消化道症状较常见，联合治疗组不良反应未见增加，研究期间未见严重的不良反应。上述研究提示烟酸缓释剂与他汀类药物联合使用有助于血脂谱的全面改善，并具有良好的安全性和耐受性。
　　Alsheikh-Ali等对1999年至2005年3月被美国FDA接受的与洛伐他汀/缓释烟酸联合和两药单用有关的不良事件报告（AERs）的发生率进行了比较，结果表明与洛伐他汀/缓释烟酸联合治疗有关的严重AERs与两药单用相似，且明显少于阿托伐他汀或辛伐他汀，与洛伐他汀/缓释烟酸联合治疗有关的肝毒性和横纹肌溶解症与其它他汀或缓释烟酸单用相似，而低于辛伐他汀相关的横纹肌溶解症报告，缓释烟酸与他汀合用的AERs<1%。因此，认为缓释烟酸与他汀之间没有不利的相互作用，在合适的高危病人中应鼓励两药合用。
　　㈢ 烟酸在糖尿病患者中的使用
　　2型糖尿病患者的血脂异常呈现致动脉粥样硬化血脂谱，多表现为TG升高、HDL-C降低、小而密LDL升高。从改善脂质谱来看，烟酸可全面矫正糖尿病患者的血脂异常。但早期的研究发现使用烟酸普通制剂可升高血糖，恶化糖尿病患者的血糖控制，加重胰岛素抵抗，因此不主张用于糖耐量异常者和糖尿病患者。近年来一些研究评价了烟酸缓释片对2型糖尿病血脂异常患者的疗效和安全性，结果表明小剂量（1000mg/d～1500mg/d）烟酸缓释剂并不恶化血糖控制，却可促使血脂全面达标。Grundy等将148例2型糖尿病患者随机分为3组：烟酸缓释剂1000mg/d组，烟酸缓释剂1500mg/d组和安慰剂组，随访16周，结果观察到除了血脂谱有明显变化外，HbA1C水平1000mg/d组从7.28%上升至7.35%，1500mg/d组从7.2%上升至7.5%，均无统计学显著性差异，试验中仅4人因血糖控制不佳而退出，4人因潮红而退出（包括安慰剂组1人），在治疗组和对照组的不良反应发生率相似，无严重肝毒性和肌病发生。Elam等[21]在ADMIT试验中也观察到了相似的结果，该试验共入选468人，其中包括125名糖尿病患者，随访48周后发现，治疗组糖尿病患者的HbA1C水平无明显改变，而在治疗组和对照组中糖尿病患者的降糖药物使用剂量并无差别。因此，烟酸缓释剂在糖尿病患者中使用安全有效，并不恶化血糖控制，可作为糖尿病患者不能耐受他汀或贝特时，以及无法充分降脂达标时的一个新选择。
　　㈣ 烟酸用于冠心病防止
　　他汀类药物在冠心病一、二级预防中的作用已被大量研究证据所证实，烟酸在这方面的证据仍有待进一步积累。已发表的临床试验结果表明，烟酸能降低急性心肌梗死病人的复发率，抑制冠心病的病情进展，减少冠脉缺血终点事件，并有可能降低冠心病死亡率。冠心病药物治疗方案研究(CDP) 是一项多中心安慰剂对照的冠心病二级预防研究，入选对象为心肌梗死后的男性患者，随访6年后烟酸治疗组（1119例）较安慰剂组（2789例）非致死性心肌梗死的发病率降低27%，随后进行的9年随访研究仍显示烟酸可降低心肌梗死后患者的病死率11%（P＝0.0004）。在家族性动脉粥样硬化治疗研究(FATS) 中，随访2.5年后的结果表明，与常规治疗组相比烟酸+考来替泊组在降低LDL-C和升***DL-C 的同时，可防止冠脉病变的进展，促使已有的冠脉病变逆转，减少冠心病事件的发生率。
　　从现有资料看，在冠心病的防止中烟酸虽不能取代他汀，但可作为他汀的有益补充。在高密度脂蛋白动脉粥样硬化治疗研究（HATS）中，烟酸与他汀联合治疗可显著降低心血管死亡、非致死性心肌梗死和血管重建术的比例。Taylor等[25]发现冠心病合并HDL-C降低的患者在使用他汀类药物治疗的基础上加用烟酸缓释剂，可阻止颈动脉内膜中层厚度的增加，提示在他汀治疗的基础上加用烟酸有延缓冠心病患者动脉粥样硬化进展的作用。因此，烟酸与他汀联合应用比单独使用他汀所带来的益处可能更大。
　　总之，烟酸具有全面而独特的调脂功效，其缓释剂型的问世提高了药物的安全性和耐受性，为临床上调脂治疗提供了一种新的选择。研究表明烟酸与他汀联合使用安全、有效，调脂作用更为全面，更有利于血脂全面达标。

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很好的资料,收藏了

踏**痕

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