合理用药 提高哮喘儿童吸入糖皮质激素的安全性

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合理用药 提高哮喘儿童吸入糖皮质激素的安全性
刘奇 陈爱欢

目前吸人糖皮质激素(inhaled corticosteroids，ICS)是成人和儿童哮喘患者长期治疗的首选药物，其可有效控制哮喘症状、改善肺功能、降低气道高反应性，减少患者急诊和住院的次数，并可望防止儿童哮喘迁延为终身疾患。然而由于ICS可经胃肠道及终末肺组织吸收进入血液循环，儿童又处于生长发育的关键时期，ICS的全身性影响尤其是对肾上腺功能和生长的潜在抑制作用一直是人们关注的焦点，现对ICS潜在的全身性副作用及其影响因素做一综述，期望为临床更有效、合理、安全用药提供参考。

一、ICS进入血液循环的途径

ICS经吸人装置输出后，大部分停留于口咽部，仅有小部分沉积于肺内。沉积在口咽部的药物经吞咽进入胃肠道从而被吸收，经肝脏首过代谢后进入血循环。吸人肺部的药物沉积在各级支气管而发挥其局部抗炎作用，其中直径<2μm的药物颗粒可进入终末肺组织(肺泡管和肺泡)，透过气液屏障直接吸收进入血循环。故ICS潜在的全身副作用取决于由肺组织及消化道吸收入血的药物总量。不同种类ICS的药代动力学特点(肝脏首过代谢率、半衰期等)不同，不同装置其肺部及口咽沉积率不同，因此，决定ICS潜在全身性副作用的因素包括ICS种类、剂量和所选用的吸人装置，还与患儿年龄、种族、病情严重程度等相关。凡能增加药物进入终末肺组织和从胃肠道吸收入血的因素均有可能增加ICS潜在的全身性副作用。

二、决定ICS全身性副作用的相关因素

1．ICS种类：

不同的ICS具有不同的分子结构及药代动力学特点，而药代动力学特点是不同种类ICS潜在全身副作用大小的决定因素。目前国内常用的三种ICS包括丙酸氟替卡松(PP)、布**(BUD)和二丙酸倍氯米松(BDP)，肝脏首过代谢率分别为99％、90％和60％～70％。对于肝脏首过代谢率较低的ICS如BDP，药物口咽部沉积量是ICS潜在全身性副作用的决定因素；而对于肝脏首过代谢率高的ICS如PP和BUD，其全身性副作用取决于经过终末肺组织进入血循环的ICS量。另外，ICS的全身性副作用尚与其表观分布容积、半衰期等药代动力学指标相关。PP是高亲脂性ICS，其表观分布容积大、半衰期长，在相同剂量和相同吸人装置条件下其全身性副作用的潜在危险较BUD和BDP大。

2．吸人装置：

吸入药物在气道沉积的部位与颗粒大小有关，直径大于5μm的药物颗粒主要沉积在口咽部，直径在2～5μm范围的颗粒可沉积在各级支气管分支而发挥抗炎治疗效果，而直径小于2μm的颗粒主要沉积在终末肺组织，该部分药物不能较长时间停留在局部发挥抗炎作用，而很快透过肺泡管及肺泡壁进入血液循环，是ICS尤其是肝脏首过代谢率高的ICS产生全身性副作用的主要来源。由于不同吸人装置产生的直径为2～5μm和<2μm颗粒所占比例不同，ICS通过不同吸入装置吸人，其疗效及全身性副作用的潜在危险不同。总体来说，随着吸人装置肺部沉积率的增高，在疗效提高的同时ICS潜在的全身性副作用也增加。常用的吸人装置包括干粉吸人器(DPI)、压力定量气雾吸人器(pMDI)及pMDI联用储雾罐(pMDIS)。各种装置输出直径较小的药物颗粒尤其是直径小于2μm的药物颗粒所占比例越高其肺部沉积率越高，DPI目前主要有准纳器和都保，FP-准纳器和BUD-都保的平均肺部沉积率分别为13％和26％～36％，既往的pMDI是以氟里昂(CFC)为助推剂，近年来基于对臭氧层的保护，逐渐被氢氟烷(HFA)所取代。BDP从CFC-pMDI转变为HFA-pMDI，使药物颗粒进一步减小，其肺部沉积率从10％～15％增加至50％～60％，在疗效增加2.5倍的同时血清BDP的浓度也增加了1.7倍，其潜在的全身性副作用也增加。与pMDI比较，pMDIS可增加肺部沉积率，减少ICS口咽部沉积量，对于肝脏首过代谢率较低的ICS，可减少其潜在的全身性副作用，而对于首过代谢率高的ICS，其全身性副作用的潜在危险增加。

3．ICS剂量：

ICS的疗效和全身性作用均具有一定程度的剂量依赖性。ICS的疗效剂量曲线较平坦，且在较低剂量范围即进入平台期。儿童ICS的疗效剂量曲线显示，低剂量ICS(100-200μg／d BUD或等效价的其他类型ICS)即能快速有效改善哮喘症状和肺功能，接近或达到最大疗效的ICS剂量约为400μg／d BUD或等效价的其他类型ICS。而ICS的全身性作用-剂量曲线相反，在低-中剂量范围(<400μg／d BUD或等效价的其他类型ICS)没有或无明显临床意义的全身性作用，进一步增加剂量，全身性副作用的危险性明显增加。ICS的最佳剂量是既能达到最大的临床疗效又能避免全身性副作用的剂量，最佳剂量的选择有赖于安全剂量的确定，而ICS的安全剂量随ICS种类、吸人装置及所选用的反应ICS全身性作用的指标不同而不同。研究发现，400μg／d BUD-都保对下肢生长速率有明显抑制作用，而相同剂量FP-准纳器无明显抑制作用。相反，200μg／d FP-准纳器能明显抑制尿皮质醇分泌，而相同剂量的BUD-都保则无明显抑制作用，提示采用不同评估指标其安全剂量也不同。所有ICS都会有一定程度的全身吸收，能否检测到全身性作用还取决于药物的效价及药代动力学特点以及所选检测方法的敏感性。采用敏感方法检测到的全身性作用往往只反应机体正常的生理反馈过程，不等同于具有临床症状的肾上腺功能抑制、骨质疏松及长期或最终身高抑制等全身性副作用。

4．疾病的严重程度：Bmtsche等比较了健康者和哮喘患者吸人FP的药代动力学特点，发现健康儿童血浆药物浓度—时间曲线下面积远较哮喘儿童大，血药峰浓度也是哮喘患儿的3倍以上，并且FP的全身生物利用度与基础FEV1,具有统计学意义的正相关，提示ICS肺部沉积吸收量与气道通畅程度相关。哮喘患者由于气道狭窄阻塞，使吸入药物主要沉积在中央气道，且易于被黏液纤毛系统清除，因此，哮喘患者吸人ICS的全身生物利用度低于健康对照者。目前缺乏不同严重程度哮喘患者吸人ICS肺部沉积量及沉积部位的对比研究，轻度哮喘患者由于气道狭窄阻塞程度较中、重度患者轻，吸人ICS的全身生物利用度相对较高，因此可以推测潜在的全身性副作用也相对较大。

5．其他因素：年龄、青春发育状态及个体敏感性等因素均与ICS的安全性有关。4～10岁的哮喘儿童较其他年龄段儿童及未进入青春发育期儿童较青春发育期儿童均对ICS抑制身高增长的作用更为敏感。另外，哮喘患者吸入ICS的疗效和安全性均具有明显的个体差异，这种个体敏感性的不同与糖皮质激素受体(GR)基因的多态性相关。Huizenga等研究发现，GR基因1220位核苷酸的多态性(AAT，AGT)导致GR 363位天门冬酰胺被丝氨酸置换，可增加GR对糖皮质激素的敏感性。

三、ICS潜在的全身性副作用

ICS的全身性作用呈剂量依赖性，对于某一特定ICS剂型，总存在一个“低剂量域值”和一个“高剂量域值”，使用处于两个域值范围内的剂量，可检测到反应全身性作用个别指标不同程度的变化，这些变化通常只反应机体正常的生理反馈。因此，评估ICS潜在的全身性副作用必须把可检测到的全身性作用和具有临床意义的全身性副作用予以区别。

1．下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)功能的抑制：

反应HPAA功能的常用指标包括血清皮质醇基础值、血清皮质醇**值(如ACTH**后)、24h血清皮质醇浓度—时间曲线下面积(24h-CAUC)及24h尿游离皮质醇(24h-UFC)，其中24h-CAUC和24h-UFC敏感性最高，血清皮质醇基础值的敏感性最低，。陈爱欢等比较了哮喘儿童吸人不同剂量BDP-DPI对HPAA功能的影响，结果显示，哮喘儿童吸人400～800μg/d BDP其血清皮质醇基础值无明显变化，而ACTH**后血清皮质醇**值显著降低。Martin等比较了不同剂量BDP-pMDI-CFC(168～1344μg)、FP-pMDI-CFC(88～704μg)、FP-DPI(100～800μg)、BUD-DPI(200～1600μg)对HPAA功能的影响，结果显示，引起哮喘患者血皮质醇分泌抑制10％的ICS剂量BDP-pMDI(CFC)为548μg、FP-pMDI(CFC)为111／μg、FP-DPI为445μg、BUD-DPI为268μg，提示引起相同程度HPAA功能抑制的ICS剂量随ICS种类及吸人装置不同而异。Goldberg等比较了哮喘儿童使用pMDI+储雾罐和都保吸人400μg／d BUD对HPAA功能的影响，结果显示，使用pMDI+储雾罐患儿24h-UFC水平无明显变化，而使用都保吸人的患儿24h-UFC水平明显降低，提示都保装置由于肺部沉积率高，全身性作用也增加。

总而言之，哮喘儿童吸人ICS对HPAA功能的影响随ICS种类、吸人装置及评估指标不同而不同。2006年GINA指出，哮喘儿童吸人<200μg/d BUD或等效价的其他ICS一般检测不到HPAA功能的改变，进一步增加剂量可检测到某一或某些敏感指标不同程度改变，现有资料显示可能无重要的临床相关性。哮喘儿童长期使用400μg/d BUD或等效价的其他ICS一般不会引起具有临床意义的肾上腺功能抑制。但如使用过大剂量的ICS(>1000μg/d BUD或等效价的其他ICS)有引起肾上腺危象的个案报道。

2。对身高增长的影响：

ICS对身高增长的研究按研究时间的长短分为短期、中期和长期研究。短期研究是指研究时间≤3个月的研究；中期研究是指研究时间超过3个月但不包括最终成人身高的研究；长期研究是指长达多年并包括最终成人身高为判断指标的研究。短期和中期的研究结果显示，ICS对身高增长的抑制作用呈剂量依赖性，一般而言，100～200μg/d的ICS对身高增长无抑制作用，但随剂量增加(≥400μg/d)可引起不同程度身高增长率的下降。短期研究结果显示，哮喘儿童吸人200μg/d的BUD-都保和200μg/d及400μg/d的FP-准纳器对下肢生长速率的影响与安慰剂比较无显著差异，但400μg/d的BUD-都保组患儿下肢生长速率显著低于安慰剂组。Verheme等观察了哮喘儿童吸人BDP-DPI 400μg /d 12个月对身高年增长率的影响，结果显示，与对照组比较，吸人BDP的患儿身高年增长率下降1~1.5 cm。CAMP(Childhood Asthma Management Program)研究显示，哮喘儿童吸入400μg /d的BUD-都保4～6年，其身高增长较安慰剂组少1.1 cm，但该身高增长的抑制主要发生在用药的第一年，其后的身高增长率与安慰剂组无显著差异，提示ICS对身高的抑制无时间累积效应。另外，CAMP研究根据研究结束时患儿的身高增长率和骨龄，预测患儿的最终成人身高不受影响。一项前瞻性研究观察了哮喘儿童长期(平均9.2年)吸人平均剂量为412μg/d BUD对身高增长的抑制作用，结果显示，治疗第一年身高年增长率明显下降(1 cm／年)，随后逐渐恢复到治疗前水平，患儿的最终成人身高与健康同胞没有统计学差异。相反，如持续性哮喘未能得到有效控制和治疗，疾病本身会引起身高增长的抑制并影响最终身高。ICS对哮喘儿童身高增长影响的长期研究结果和短期、中期研究结果不一致的确切原因目前并不明确，可能原因包括：(1)ICS对身高增长的影响具有年龄差异，4～10岁儿童对ICS抑制身高的作用最敏感，短、中期研究主要在该年龄段儿童中进行。(2)ICS对身高增长率的抑制作用主要发生在开始治疗的前1～2年。(3)ICS对身高增长的抑制与其对骨骼成熟的抑制作用有关，其身高和骨龄是相符的，患儿的青春发育期推迟，身高增长较正常儿童稍延迟达到正常水平。

综上所述，哮喘儿童吸人低、中剂量ICS(<400μg/d)对身高增长无明显抑制作用，较高剂量(≥400μg /d)可降低身高增长速率，但这种抑制作用一般是暂时的，主要发生在开始治疗的第1～2年。哮喘儿童规范长期使用ICS，其最终身高不受影响。相反，如中、重度持续性哮喘儿童不给予ICS系统治疗，病情反复迁延会抑制患儿身高增长，且这种抑制作用是终身的。

3．对骨骼的影响：

ICS对骨骼潜在的具有临床相关性的副作用为骨质疏松和骨折，目前的临床研究主要采用骨代谢生化指标和骨密度(BMD)作为反应骨质疏松和骨折危险性的替代指标。检测骨代谢的生化指标包括反应骨形成和骨吸收两方面的指标，反应骨形成的主要指标有骨钙素(OC)、血清I型前胶原羧基端前肽(PICP)及骨骼特异性碱性磷酸酶(BAP)等，反应骨吸收的主要指标有血清抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)、尿羟脯氨酸 (HOP)、尿脱氧吡啶(DPD)、I型胶原交联氮末端肽(NTX)及I型胶原交联碳末端肽(CTX)等。ICS剂量≤400μg/d一般对儿童骨代谢生化指标无影响，当剂量>400μg/d时可引起某一或某些指标的显著改变。但目前研究显示，骨代谢生化指标与BMD和骨折危险性无明显相关性，而BMD和骨折危险性间存在一定的相关性，因此BMD是预测和评估骨折危险性更合适的指标；Rao等，研究显示，哮喘儿童采用pMDI+储雾罐吸人400μg/d BDP和200μg/d FP20个月对血清OC、CTX、尿DPD及BMD均无明显影响。CAMP研究显示，哮喘儿童吸人400μg/d的BUD-都保4～6年对BMD无明显影响。Pedersent回顾了有关ICS对哮喘儿童BMD影响的随机、对照、前瞻性研究显示≤400μg/d的ICS对哮喘儿童BMD无明显影响，较高剂量ICS(>400μg/d)对哮喘儿童BMD影响的研究不多，尚未得出一致的结论。分别观察哮喘儿童吸人平均剂量504μg/d BUD(DPI或pMDI)3～6年和880μg/d FP(pMDI)2年，其BMD的变化，结果均显示吸人ICS组患儿BMD与对照组比较无显著差异。Hams等的研究却显示，哮喘儿童吸人较高剂量ICS其BMD明显下降。有关较高剂量ICS对哮喘儿童BMD的影响尚有待进一步研究明确。目前少数关于ICS对哮喘儿童骨折发生率影响的研究显示，长期使用ICS的哮喘儿童骨折危险性无明显增加。激素对骨骼的影响具有年龄差异，儿童对激素诱导的骨量丢失具有很好的修复能力，而成人缺乏这种有效的修复功能，成人对ICS影响骨骼代谢的作用更敏感。

4．其他：目前没有证据显示长期使用ICS会增加儿童呼吸道感染包括肺结核的机会。有学者比较了ICS对哮喘患者社区获得性肺炎(CAP)进展的影响，认为ICS并不改变CAP的病情进展，在有效使用抗生素的基础上应用ICS是安全的。

尽管有个案报道提示哮喘儿童吸人ICS导致多动、注意力集中能力下降、失眠、激惹等中枢神经系统副作用，但2项包括10000多例哮喘患儿的长期对照研究显示使用ICS的哮喘儿童相应的中枢神经系统症状与对照组比较无显著差异。

目前也没有证据显示哮喘儿童长期使用ICS会增加白内障的发生率。

四、减少ICS潜在全身性副作用的策略
ICS是目前最有效的哮喘长期预防用药，但不合理的用药会导致全身副作用的发生，临床使用ICS时，必须注意平衡疗效和副作用之间的关系。减少ICS潜在全身性副作用的主要策略包括：

(1)按GINA方案的要求，定期评估哮喘的控制程度，病情控制后3～6个月给予降级治疗，直至达到最低维持量。当降级治疗至每天仅需使用1次ICS时，尽量采用早上给药；

(2)低、中剂量ICS(≤400μg/d)不能有效控制哮喘需调整用药方案时，应首选联用其他长期预防药物(如长效吸人型β2-受体激动剂、口服白三烯调节剂或长效茶碱)，而不要盲目单独增加ICS剂量；

(3)使用pMDI吸入ICS的儿童，建议加用储雾罐以减少药物口咽部沉积，从而减少胃肠道吸收的药量；

(4)每次吸入ICS后及时漱口以尽量减少吞咽进胃肠道的药量；

(5)对于长期使用ICS的哮喘儿童，应定期(每3～6个月)测量身高，如发现身高增长率明显抑制，应分析原因，并采取相应措施，轻度哮喘患儿对ICS抑制身高增长的作用更敏感，可选用其他类长期预防药如白三烯调节剂替代ICS，而中、重度患儿，疾病本身可明显抑制身高增长，故应采用联合用药的方法以最低ICS剂量使哮喘得到有效控制。

综上所述，大多数哮喘儿童使用低-中剂量ICS(≤400μg/d)可使哮喘得到有效控制，该剂量范围ICS一般不伴有具有临床意义的全身性副作用。中-重度哮喘如未能得到有效控制，疾病本身会导致身高增长抑制等并发症，因此，临床上使用ICS治疗儿童哮喘时，必须有效平衡疗效和全身性副作用的关系。