【转贴】2006年高血压临床研究的热点－－独特的二氢吡啶类药物

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上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海市高血压研究所     王继光 张毅


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    2006年的高血压临床研究比较平淡,新的大型临床研究很少,但仔细整理,还是发现有一些很重要的进展。本文从以下四个方面探讨2006年高血压临床研究的特点。

     特点一、Less Innovative,More Confirmative.(创新较少,确认较多)

     2006年高血压临床研究的一个突出特点是:没有非常重大的创新性研究发表,但有一些文献确认了以前的一些重要发现。

   

     1. 二氢吡啶类钙通道阻滞剂(CCB)与其他降压药物相比在预防卒中方面具有明显优势。

     ALLHAT研究对三类新的降压药物,即CCB、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及α受体阻滞剂,与传统降压药物利尿剂相比较,其主要结果已于2002年发表。最近才发表在Hypertension上的事后分析结果显示,与赖诺普利组(n=9054)相比,氨氯地平组(n=9048)致死性与非致死性脑卒中发生率显著下降,降幅达23%(P=0.003)(Hypertension 2006,48:374),这也进一步证实了2001年有关降压治疗预防卒中的荟萃分析(约10万例)结果——与利尿剂或β受体阻滞剂相比,CCB在预防卒中方面有约10%的优势(P=0.002),而ACEI与之相比则有10%左右的劣势(P=0.03)(Lancet 2001,37:1305)。如果把CCB的优势与ACEI的劣势相加,两类药物之间的差异约为20%。

     笔者进行的一项有关降压治疗预防颈动脉内膜-中层厚度(IMT)增厚的荟萃分析结果显示,与安慰剂相比,各种降压药物均可预防IMT增厚,但不同药物的作用明显不同。与利尿剂或β受体阻滞剂相比,CCB具有显著优势,治疗1年可使IMT进一步减少5 μm(P=0.007);而ACEI与利尿剂或β受体阻滞剂相比则无显著差异(Stroke 2006,37:1933)。一个重要的发现是,在预防IMT增厚方面,CCB与ACEI相比亦有显著优势:治疗1年后,两组IMT差异达23 μm(P=0.02)。IMT进一步心脑血管疾病有密切关系。既往的研究显示,如果根据IMT厚度将人群分成5组,两组IMT最大的一组比IMT最小一组的心脑血管疾病发病率高4倍(N Engl J Med 1999, 340: 14)。因此,笔者认为,CCB预防IMT增厚或抗动脉硬化作用,很可能是其更有效预防卒中的原因。

     脑血管疾病是我国高血压患者最常见的并发症,也是我国最主要的死亡原因之一。预防卒中是我国进行抗高血压治疗的重要目标,因此,我们应该把能更有效预防卒中的CCB作为降压治疗的基础用药,以减少脑卒中的发生和死亡。

   

     2. 氨氯地平是一种独特的CCB,在预防冠心病心肌梗死方面与ACEI相似。

     近来有两组学者就降压药物是否有降压以外的益处进行了争论(Circulation 2006,113:2754)。美国学者Elliott等证实了氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与其他二氢吡啶类CCB相比可能具有显著优势,并与ACEI相似。

     近年来,有5项安慰剂对照试验报告了二氢吡啶类CCB对心肌梗死的影响:ACTION(n=7665,硝苯地平)、NICOLE[n=819,尼索地平(nisoldipine)]、PREVENT(n=825,氨氯地平)、CAMELOT(n=1318,氨氯地平)以及IDNT(n=1136,氨氯地平)。在ACTION与NICOLE试验中,尽管CCB组与安慰剂组相比收缩压分别降低了6 mmHg和9 mmHg,但心肌梗死并未减少,其相对危险度分别为1.04和1.25;而使用氨氯地平的3项试验结果则显示,氨氯地平在平均降低收缩压5 mmHg的情况下,心肌梗死危险下降了31%。

     如果将研究氨氯地平的3项试验结果与8项安慰剂对照的ACEI临床试验(HOPE、PART2、DIABHYCAR、SCAT、CAMELOT、PROGRESS、EUROPA 及PEACE)相比,则可发现氨氯地平在预防冠心病、心肌梗死方面与ACEI具有相似的作用。8项ACEI试验中,雷米普利、依那普利、培哚普利及群多普利在平均收缩压降低4 mmHg的情况下,冠心病、心肌梗死危险下降了20%(Hyertension Res 2005,28:385)(图1)。

     前面提到的ALLHAT事后分析也显示,氨氯地平与赖诺普利相比,在预防心肌梗死与冠心病死亡方面,不仅对基线无冠心病的高血压患者具有相似的作用,而且对已患冠心病的高血压患者也有相似作用。

   

     3. 循证医学研究表明,氨氯地平与血管紧张素受体阻滞剂(ARB)相比,具有一些优势。

     美国Messerli等对氨氯地平降压治疗的临床试验进行了一次荟萃分析,他发现在预防脑卒中方面,氨氯地平与其他降压药物相比均有显著优势(图2、3)(Hypertension 2006,48:359)。VALUE与IDNT研究结果显示,与ARB相比,氨氯地平在预防卒中方面有16%的优势,在预防冠心病、心肌梗死方面有18%的优势。

     CASE-J研究为一项在日本人群中进行的,对比以氨氯地平或坎地沙坦为基础的降压治疗方案的较大样本的临床试验,其研究对象与VALUE相似,不同的是采用了开放的研究设计,氨氯地平的起始剂量为2.5 mg/d。在平均3.2年的随访中,氨氯地平组(n=2349)与坎地沙坦组(n=2354)降压作用相似,主要复合心脑血管事件发生率分别为17.6‰和17.7‰,无显著差异;各次要终点事件如猝死、心肾事件、血管事件等均无显著差异。据最近进行的包括CASE-J在内的荟萃分析表明,在预防脑卒中、冠心病、心肌梗死方面,氨氯地平的优势仍非常显著,分别为16%和17%(图4、5)。

     从上述结果可以看出,氨氯地平很可能是一种独特的二氢吡啶类CCB,但我们并不认为氨氯地平具有降压之外的益处。氨氯地平的优势很可能主要是因为它在降压方面的优势。除了已知它具有稳定、长效的降压作用外,最近发表的ASCOT亚组研究CAFE显示,以氨氯地平为基础的降压方案与以阿替洛尔为基础的方案相比,具有相似的降低肱动脉收缩压作用,但降低主动脉收缩压的作用则明显不同(Circulation 2006; 113: 1213)。在平均4年的随访中,与阿替洛尔相比,氨氯地平进一步降低中心动脉收缩压约4 mmHg。因为有研究显示,中心动脉压与心脑血管事件的相关性比肱动脉收缩压更密切,因此,氨氯地平降低中心动脉收缩压的优势也可能是其更有效预防心脑血管并发症的原因之一。

     在讨论ARB临床试验时,有必要分析一下JIKEI-HEART研究。该研究纳入3081例高血压、冠心病或心衰的日本患者,采用开放的研究设计来比较缬沙坦与非ARB类药物(具体用药未报告)。结果显示,缬沙坦与非ARB相比,预防心肌梗死、心血管死亡及全因死亡等的作用无显著差异;只在住院次数、心绞痛、短暂脑缺血发作(TIA)等“软”终点事件方面有显著差异。需要指出的是,在一项开放研究中应明确指定的对照药物,并采用与试验药物同样严格的给药方案。此外,住院次数、TIA等不宜作为开放研究的终点事件,尤其是住院次数,因为任何盲法评定都不可能对“住院”这样的终点事件产生影响,研究者或患者的偏倚完全不能被排除。

   

     特点二、Started with DREAM, ended with nightmare.(降压药可以降低血压,但不能预防高血压,更不能预防糖尿病)

     DREAM研究探讨了ACEI在糖尿病前期人群中预防糖尿病发生及死亡的作用(N Engl J Med 2006,355:1551)。结果显示,与安慰剂(n=2623)相比,ACEI雷米普利(n=2646)不能预防糖尿病发生或死亡。更令人失望的是,在平均3年的随访过程中,尽管收缩压下降了4.2 mmHg,但雷米普利却对心脑血管事件没有任何影响。

     TROPHY研究对ARB坎地沙坦是否可预防高血压前期进展为高血压进行了探讨。试验采用双盲二阶段设计,在第一阶段2年期间,一组给予坎地沙坦,另一组服用安慰剂;2年后,二组均服用安慰剂。结果显示,在前2年随访期间,二组血压差异达8 mmHg;但后2年坎地沙坦组改用安慰剂后,二组血压差迅速减小,总共4年的随访结束时,坎地沙坦组与安慰剂组各有53%和63%的患者服用降压药物,并且两组间血压水平相似,仅相差不到2 mmHg(N Engl J Med 2006,354:1685)。从上述结果可以看出,2年的坎地沙坦治疗不能预防高血压的发生,虽然不能完全排除长期服用ARB具有预防高血压的作用,但至少在平均年龄为48.5岁的这样一组人群中,进行为期2年的治疗不能预防高血压前期进展为高血压。

     特点三、Couple is better than single, if the partner behaves well.(降压与降脂药物联合应用优于单药治疗,但疗效取决于降压药物的种类)

     2006年,ASCOT研究事后分析结果显示,在以氨氯地平为基础的降压治疗组,阿托伐他汀与安慰剂相比,可显著减少冠心病事件(53%)、所有心血管事件、外科或介入治疗(27%)以及脑卒中(31%);而在以阿替洛尔为基础的治疗组,阿托伐他汀的治疗作用则大幅下降,均未达到显著差异(图6)(Eur Heart J 2006,27:2982)。因此,慎重选择基础性降压药物不仅对发挥降压药本身的作用非常重要,而且对充分发挥其他药物如降脂药物等的疗效也有重要意义。

     特点四、Hot controversies on a non-controversial issue:

    β-blockers as first-line drug of primary hypertension.(β受体阻滞剂是否应继续作为治疗原发性高血压的一线药物?)

     瑞典Lindholm等就β受体阻滞剂治疗原发性高血压的研究进行了荟萃分析(Lancet 2005, 366: 1545),该分析结果再次引起了有关β受体阻滞剂是否应继续作为高血压治疗的一线药物的争论。

     2006年,英国高血压治疗指南已明确指出,β受体阻滞剂不再作为治疗原发性高血压的一线药物,这引起了学术界热烈的争论。实际上,早在1998年Messerli就已发表了一篇有关β受体阻滞剂的荟萃分析,认为β受体阻滞剂不应作为治疗原发性高血压的一线药物(JAMA 1998,279:1903)。从JNC-7开始,美国也不再把β受体阻滞剂作为治疗高血压的一线药物。

     支持β受体阻滞剂的学者常以β受体阻滞剂的一些优势作为主要依据,认为β受体阻滞剂应继续作为治疗原发性高血压的一线药物。不能否认,β受体阻滞剂是一类有用的药物,尤其在治疗心衰方面,但这些都不能否认β受体阻滞剂与其他降压药物相比在预防脑卒中方面所存在的明显劣势。在已有多种有效降压药物的情况下,继续使用在预防高血压的主要并发症脑卒中方面有明显不足的β受体阻滞剂,显然不是一个最佳选择,对我国高血压患者尤为如此。

   

    结 语

     2006年的高血压临床研究进一步证实了降压才是患者获益的关键。但各类降压药之间不仅在预防脑卒中,而且在预防冠心病心肌梗死方面都有一定的差异。与利尿剂、ACEI、β受体阻滞剂及ARB相比,二氢吡啶类CCB有较强的预防脑卒中作用。

     卒中是我国高血压患者最常见的并发症,因此,二氢吡啶类CCB理应作为我国高血压患者的基础性用药。最近批准的“十一五国家科技支撑计划”高血压研究项目,将对比氨氯地平加利尿剂与氨氯地平加ARB两种治疗方案预防高血压并发症的疗效,体现了二氢吡啶类CCB治疗高血压的基础性地位。但现有的各种二氢吡啶类CCB之间预防冠心病心肌梗死的作用可能存在很大差异。氨氯地平可能是一种比较独特的二氢吡啶类CCB。

     降压药物之间的疗效差异很可能是其降压作用的差异造成的。任何降压之外的作用即便存在,对高血压患者预后的影响也非常有限。试图用降压药物预防高血压,甚至预防糖尿病,都不是理想的选择。与其强调降压之外的作用,不如强化对降压、降糖、降脂等多种危险因素的干预,以及预防或延迟各种心脑血管并发症的发生和死亡

[ 本帖最后由 liangmingrui 于 2007-2-24 23:09 编辑 ]

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