【转贴】HMGB-1与创伤脓毒症研究新进展

东**鲸

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[center]姚咏明　盛志勇 [/center]



    既往普遍认为，“早期”致炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子（ＴＮＦ－α）、ＩＬ－１等是引起机体失控性炎症反应与组织损害的关键介质。新近研究发现，高迁移率族蛋白－１ ?ＨＭＧＢ－１? 可能作为新的“晚期”炎性因子参与了内毒素的致病过程。
     我们系统探讨了ＨＭＧＢ－１在严重创?烧?伤后脓毒症发生、发展中的作用及意义，并对其潜在应用价值进行了分析。实验结果显示，严重烫伤和腹腔感染后６～２４小时动物肝、肺及小肠组织ＨＭＧＢ－１基因表达显著增多，且一直持续至伤后７２小时。与之相似，金黄色葡萄球菌感染所致脓毒症时，肝、肺组织ＨＭＧＢ－１ ｍＲＮＡ表达亦明显增加，伤后６～１２小时达峰值，至２４小时仍维持于较高水平。与ＴＮＦ－α等早期炎性因子不同，严重脓毒症时ＨＭＧＢ－１表达增高较晚，且持续时间较长。给小鼠注射重组ＨＭＧＢ－１可出现脓毒症样表现，较大剂量ＨＭＧＢ－１攻击可导致动物死亡。通过体内、体外试验发现，Ｊａｎｕｓ激酶／信号转导和转录激活因子?ＪＡＫ／ＳＴＡＴ?通路与肝、肺、肠组织ＨＭＧＢ－１ 基因表达相关，抑制ＪＡＫ／ＳＴＡＴ途径可明显下调组织及巨噬细胞ＨＭＧＢ－１表达水平。尤其值得注意的是，脓毒症早期释放的内毒素、ＴＮＦ－α均可**ＨＭＧＢ－１合成，ＨＭＧＢ－１反过来又可延迟激***内单核／巨噬细胞等多种炎性细胞，引起ＴＮＦ－α水平再度增高，二者相互诱生、相互促进，从而使炎症反应不断放大、加重组织损害。
     进一步研究发现，严重感染后给予ＨＭＧＢ－１合成抑制剂——正丁酸钠治疗可有效降低肝、肺、肾及小肠等组织ＨＭＧＢ－１ ｍＲＮＡ的表达，并显著改善肝、肾、心功能及减轻肺组织炎症反应。与此同时，正丁酸钠干预可显著降低脓毒症动物伤后１～６天的死亡率，动物预后得以明显改善。临床资料显示，创、烧伤病人血清ＨＭＧＢ－１亦显著增高，其中以并发脓毒症者改变尤为明显。
     上述初步结果表明，严重创伤后机体主要组织ＨＭＧＢ－１表达广泛、增高较晚，且持续时间较长，其诱生机制与ＪＡＫ／ＳＴＡＴ信号通路活化密切相关，ＨＭＧＢ－１参与了脓毒症所致多器官损害的发病过程。应用ＨＭＧＢ－１合成抑制剂可有效防止脓毒症的发生与发展过程，并不同程度地减轻组织损害和改善动物预后，提示针对ＨＭＧＢ－１这一潜在“晚期”细胞因子进行干预可能有助于脓毒症及多器官功能障碍综合征的防止。