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耐药结核病分类
单耐药结核病 从病人分离出的结核菌耐1种一线抗结核药物的结核病
多耐药结核病 从病人分离出的结核菌耐1种以上一线抗结核药物的结核病
耐多药结核病(MDR-TB) 从病人分离出的结核菌至少耐异烟肼及利福平或两种以上抗结核药物的结核病
超级耐药结核病 不仅耐一线结核药物,而且对6种主要二线药物中的至少3种也耐药。
耐药结核病的部位(肺结核或肺外结核)
肺结核 包括肺实质性结核病.胸内淋巴结核病(纵隔和/或肺门)或结核性胸膜炎.肺结核与肺外结核并存,则归肺结核类型.
肺外结核 除肺以外,所累及的器官或组织,如胸膜、淋巴结、泌尿生殖系统、皮肤、骨及关节、脑膜等的结核病。并存多个部位的肺外结核病，根据肺外结核病的严重程度依次诊断。
MDR-TB产生的背景
20世纪中叶，链霉素，对氨柳酸钠及异烟肼问世，改变了结核病的预后。
二十世纪70年代进入抗结核的化疗时代，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为主的联合方案广泛用于临床，初治肺结核可获得90%以上的治愈率。
抗结核药物广泛应用，产生耐药菌，加上不规范的治疗及HIV感染诸多原因，耐药尤其是MDR-TB明显增加。
流行病学
WHO/IUATLD2003年全球抗结核药物耐药监测，对109个国家或地区调查，在全球一半的国家调查结果证实，耐药问题是一个世界性严重问题。
原发耐药
耐一线抗结核药 常见为异烟肼(INH)和/或链霉素(SM)，的耐药率中值为10.7%(0-57.1%)。20个国家及地区>20%
MDR-TB耐药率中值为1.2%(0-14.2%)11个国家或地区包括前苏联7个国家中值>6.5%
获得性耐药
既往治疗过的病人中,耐药率中值23.3%(0-82.1%) MDR-TB中值为7.7%(0-58.3%）
在已治疗的病人中，与未治疗病人比较，耐药率高4倍， MDR-TB高10倍
在每年治疗的病人中，会出现20％的复治病人，在20％的 复治病人中，可能有30－80％产生MDR-TB。
我国耐药的 现状（2000年全国流行病学调查）
初始耐药率18.6%
获得性耐药率46.5%
总耐药率27.8%
初始耐多药率7.6%
获得性耐多药率17.1%
总耐多药率10.7%
我国加入的全球结核病耐药监测项目数据显示：
初始耐药率为14.8%-35.7%
获得性耐药为33.7%-66%
初始耐多药率为2.1%-10.8%
获得性耐多药为15.7%-36.8%
全国菌阳肺结核200万人,近1/4为耐药病人.
在耐药病人中近1/3为MDR-TB
我国的MDR-TB的发病率明显提高于全球的平均水平,是全球MDR-TB的东欧中国和伊朗三大国家和地区之一
MDR-TB的危害性
一.MDR-TB是一个严重的临床问题
治疗的难度大
治疗的疗效差
治疗后的复发率高
病死率高
二. MDR-TB是一个严峻的家庭、社会问题
对个人健康造成功能性损害影响生命质量
对家庭造成沉重的精神与经济压力
对社会不仅伤失劳动能力而且增加社会负担
MDR-TB的危害性
三. MDR-TB是一个严肃的公共卫生问题
MDR-TB病人持续传播耐多药结核菌，使新感染者成为原发MDR-TB感染者，造成严重的流行病学和公共卫生后患，使结核病的控制面临着MDR-TB的严峻挑战。
超级耐药结核病（Extensive drug resistance tuberclosis.XDM-TB）
XDM-TB是耐多药更为严重的一种。不仅对一线抗结核药，而且对6种主要二线抗结核药中的至少3种也耐药。
2000-2004年全球结核病实验室网络菌株调查17690例菌株中，20%为MDR-TB，其中2%为超级耐药结核病
美国统计MDR-TB中4%为XDR-TB
拉脱维亚的MDR-TB中19%为XDR-TB
一项南非研究报导结核病544例中MDR-TB221例，其中XDR-TB 53例。
XDR-TB53例中44例接受了HIV检测均为阳性
XDR-TB53例中52例死亡，死亡平均时间为25天
MDR-TB形成原因
不规范化学治疗 医疗
药物
病人
MDR-TB的传播
MDR-TB的传播
耐多药结核菌的多重感染和外源性感染或再感染是产生MDR-TB的重要原因。
MDR-TB在局部地区可暴发性流行，尤其在人群聚集的地方，如监狱、学校等。
抗结核药物的耐药性发生机率
由于结核菌染色体基因自发突变，导致对某种抗结核药耐药，其发生机率为10-6到 10-8。
不同药物的耐药基因突变点是不同的，同时应用两种药的机率为10-12到10-16。
联用3种有效的抗结核药时，其发生耐药机率极少。
结核菌耐药机理
针对病原菌所有的化学疗法药物均不可避免地会发生耐药性。抗结核化疗的疗程长，联合应用多种药物，治疗的顺应性差等诸多因素发生耐药的机会多。
耐药机理，从分子生物学水平分析，它是结核菌在抗结核药物治疗过程发生基因突变。
结核菌药物作用靶点基因突变与耐药关系 .
药物 结核菌耐药与有关的突变基因 .
INH KatG inhA ahpC KasA
RFP rpoB
SM rpsL rrs
PZA pncA
EMB embB
. FQs gyrA gyrB .
MDR-TB临床特点
(一)一般资料
性别男>女(=2.4:1)
年龄主见于青壮年(24-56 平均44.1岁)
疗程(2-30年)以年计算
复治病人多,多经过标化的初治方案及复治方案
MDR-TB临床特点
(二)症状
呼吸系统症状多且重.几乎均有咳嗽、咳痰，大多数有咯血，部分呼吸困难，胸痛不明显或轻微。
全身症状以乏力、纳差、消瘦为主，发热、盗汗不明显。
(三)体征
由于病灶广泛且严重,因此体征较多
病变部位 叩诊为浊音
听诊可闻及支气管管状呼吸音
空洞音及湿性啰音
肺纤维化容积缩小体征,气管向患侧移位,患侧胸部萎陷,Kronig峡狭窄。
MDR-TB临床特点
(四)胸部影像学特点
病灶范围广泛
空洞发生率高
以纤维病变为主的混合性病变
毁损肺为多见
MDR-TB临床特点
(五)继发症多:气管、支气管结核、肺不张、胸膜增厚
(六)并发症多:支气管扩张、支气管感染、肺气肿肺大泡、呼吸衰竭、慢性肺源性心脏病
(七)并存病多:糖尿病、胃切除术后、HIV感染、矽肺等。
MDR-TB临床特点
(八)实验室检查
低血色素性贫血,低蛋白血症
血沉增快,C-反应蛋白(CRP)增高
痰涂片抗酸杆菌持续阳性
痰培养结核菌生长,药敏试验结核菌至少耐INH及PFP两种以上抗结核药.
MDR-TB的诊断
结合临床资料
结核菌培养及药敏试验确诊MDR-TB
药物敏感试验
可疑MDR-TB的诊断至少取2个痰标本用于抗酸染色涂片镜检和培养。两个培养标本之一中用于DST。
培养分为
间接培养法 痰标本培养出结核菌后进行DST。
直接培养法 痰标本直接进行DST。它的报告结
果时间缩短，但是其敏感性及特异
性不及间接培养法。
DST技术
比例法
绝对浓度法
耐药比例法
肉汤(或液体)培养法
代谢变化的检测法
结核菌噬菌体检测法
分子生物学检测法
DST的局限性
DST的准确性因药物而异.RFP及INH非常准确,而SM及EMB准确性较差.
二线药物的DST比一线药物复杂.
临床上对二线药物DST研究较少.
DST方法与临床分离菌之间相关性在校准之中.
临床医生需要了解DST的局限性,结合临床解释其相关结果,DST提示可能有效药物,治疗的结果需要结合临床进行解释.
DST报告时间
培养生长出并鉴定为结核菌,固体培养基需3-8周,液体培养基需1-2周.
结核菌DST固体培养基需2-4周,液体培养基需1周.
快速DST
快速DST方法
1.耐药性表型检测方法
(1)快速培养系统
BACTEC-TB960
Bact ALERT 3D检测
ESP系统检测
上述3种方法药敏结果5-7天获得
(2)液体变色培养基测定法 药敏试验,7-10天 可得到结果.
(3) E-test法 此法经5-10天孵育可观察结果.
(4)噬菌体裂解法 细菌的耐药性.48-72小时可得出药敏结果.
(5)荧光素酶测定法 72小时可完成耐药性测定.
2.耐药基因测定法
常用的测定方法
PCR-单链构象多态分析（PCR-SSCP）
DNA测序
DNA芯片检测
结核菌耐药基因检测存在的问题
1.尚未找到各种药物的全部或绝大部分耐药基因
2.虽已找到某些突变基因,但与耐药关系仍不清楚.
3.检测技术要求很高,影响因素较多.
4.要检测的耐药基因种类多,费用高.
5.直接测定临床标本的耐药性尚有问题.
6.与耐药基因突变的有关可能诱发因素至今尚不清楚.
MDR-TB的高危人群及DST的检测对象
1.复治失败及慢性结核病人 慢性病人即复治疗程终末仍然痰菌阳性者。在这些病人，MDR-TB发病率超过80%。
2.已知MDR-TB病人的接触者 许多研究结果显示MDR-TB**的MDR-TB发病率高。
3.结核病人治疗失败 初治病人治疗疗程在5个月以上痰菌仍然阳性的病人，但不是所有治疗失败的病人均为MDR-TB。
4.私人诊所治疗失败的病人 私人诊所的抗结核治疗方案的差异很大。如果仅用INH和RFP治疗发生MDR-TB的机率高，若应用二线药物，这对于制定方案非常重要。
5.短程化疗在疗程2或3个月时，痰菌仍然阳性的病人 这类病人可为MDR-TB高发人群，应进行培养和DST。
6.复发及中断治疗的病人 这些病人大多不是MDR-TB，然而某些用药史如不规则服药或早期复发者强烈提示MDR-TB可能。
7.MDR-TB暴发流行及高发病率机构的接触者，无家可归避难所、监狱、临床、实验室及医院的医护人员MDR-TB发病率高。
8.MDR-TB高发地区的居住人群 许多地区的新发结核病人中MDR-TB的发病率足以决定对新发病人进行常规的MDR-TB的药物试验。
9.有质量不佳或质量不详的抗结核药物用药史虽然因药物质量不佳引起的MDR-TB的发生率不详，但有相当的重要性。几乎所有的国家均存在药物质量问题，所有的药物应按WHO质量标准制作。
10.规划治疗的管理差(尤其是近来和/或经常药物脱销) 这是因为常未执行DOTS或执行DOTS但药物保管不当和供药体系失职.
11.肠道吸收不良或快速通过性腹泻 吸收不良可引起血清药物浓度减低.HIV阴性或阳性病人均可发生.
12.HIV 1999-2002年全球监测尚未认为HIV是危险因子,然而在HIV病人中MDR-TB大量暴发性流行,因此在HIV流行地区,它是MDR-TB的高危因素.
MDR-TB 治疗
（一）抗结核化学疗法
（二）介入治疗
（三）外科手术治疗
（四）免疫治疗
（五）MDR-TB病人隔离
(一)抗结核化学疗法
抗结核药物分类 .
分类 药物 (缩写名) c .
1组 一线口服药 H. R. E. Z
2组 注射药 S. Km. .Am. Cm. Vi
3组 氟喹诺酮类 Cfs. Ofx. Lfx. Mfx. Gfx
4组 二线口服药 Eto. Pto. Cs. Trda. PAS. TB1.
5组 疗效尚不确定药物 Cfz. Amx/Clv. Clr. Lzd .
a.Terizidone(Trd)长期安全性及疗效未完全确定，一般不建议应用。
b. 氨硫脲仅用于非HIV病人，不与4组其他药物联用。
C. H-异烟肼 R-利福平 E-乙胺丁醇 Z-吡嗪酰胺 Cm-卷曲霉素 Vi-紫霉素 Cfx-环丙沙星 Ofx-氧氟沙星 Lfx-左氧氟沙星 Mfx-莫西沙星 Gfx-加替沙星 Eto-乙硫异烟胺 Pto-丙硫异烟胺 Cs-环丝氨酸 Trd-Terizidone PAS-对氨柳酸钠 TB1-氨硫脲 Cfz-氯苯吩嗪 Amx/Clv-阿莫西林/克拉维酸 Clv-克拉霉素 Lzd-Linezolid.
抗结核药物治疗剂量（据体重）
1组一线口服药物计量 .
药物 体重 .
(制剂) <33kg 33-50kg 51-70kg >70kg .
H 4-6mg/kg.d 200-300mg.d 300mg.d或 300mg.d
(100mg300mg) 8-12mg 3×wk 450-600mg3 ×wk 600mg 3 ×wk 600mg3 ×wk
R
(150mg300mg) 10-20mg /kg.d 450-600 mg 600 mg 600 mg
E 25mg /kg.d 800-1200mg 1200-1600mg 1600-2000mg
(100mg400mg)
Z 30-40mg/kg.d 1000-1750mg 1750-2000mg 2000-2500mg
(500mg ) .
2组 注射抗结核药物剂量 .
药物 体重 .
(制剂) <33kg 33-50kg 51-70kg >70kg .
S
(小瓶1g) 15-20mg /kg.d 500-750mg 100mg 1000mg
KM
(小瓶1g) 15-20mg /kg.d 500-750mg 100mg 1000mg
Am
(小瓶1g) 15-20mg /kg.d 500-750mg 100mg 1000mg
Cm
(小瓶1g) 15-20mg /kg.d 500-750mg 100mg 1000mg
3组 氟喹偌酮类剂量 .
药物 体重 .
(制剂) <33kg 33-50kg 51-70kg >70kg .
Cfx 20-30mg /kg.d 1500mg 1500mg 1500mg
(500mg750mg)
Ofx 耐多药800mg 800mg 800mg 800-1000mg
(200mg300mg400mg)
Lfx
(250mg500mg) 耐多药750mg 750mg 750mg 750-1000mg
Mfx
(400mg) 耐多药400mg 400mg 400mg 400mg
Gfx
(400mg) 耐多药400mg 400mg 400mg 400mg
4组 二线口服药物剂量 .
药物 体重 .
(制剂) <33kg 33-50kg 51-70kg >70kg .
Eto
(250mg) 15-20mg /kg.d 500mg 750mg 750-1000mg
Pto
(250mg) 15-20mg /kg.d 500mg 750mg 750-1000mg
Cs
(250mg) 15-20mg /kg.d 500mg 750mg 750-1000mg
Terizidone
(300mg) 15-20mg /kg.d 600mg 600mg 900mg
PAS
(4g) 150mg /kg.d 8g 8g 8g
PAS-Na 剂量因制作及制剂而不同,遵循说明书剂量
Th 成人常用剂量150mg
5组 疗效不确定药物
Cfz、Amx/Clv、Clr、Linezolid (Lzd)
疗效尚未完全确定。治疗MDR-TB的剂量还未
完全制定。
制定化疗方案的主要原则
依据用药史
考虑到常用药物及一线、二线构成耐药流行情况
采用肯定有效，几乎肯定有效及有效药物构成至少4药方案。如果结核菌敏感类型不详，疗效不肯定或病变广泛，起始阶段至少联用4种以上药物。
用药一周至少6次。PZA、EMB、FQS最好每日顿服。二线药物只要病人能耐受均可1天1次用药。
药物剂量依据体重。
注射药物应用至少6个月
疗程至少18个月
全程DOT。每次药物剂量在DOT下服用，并登记。
从可信赖实验室的DST结果指导治疗，对一线药物或大多数二线药物进行充分评估。
如果PZA为有效药，可用于全疗程。许多MDR-TB呈慢性结核炎症过程，理论上病变部位处于酸性，PZA可发挥作用。
MDR-TB的早期诊断、即时治疗是成功的重要因素。
MDR-TB治疗药物选择
1组 一线口服药物
这类药物最可能耐药，必须依据实验室DST证实有效及用药史选用。INH的低度耐药可用大剂量治疗，然而疗效不高，因而它不应成为方案的4个主药之列。如果DST显示RFP耐药，则新的利福霉素类考虑无效。
2组 注射药物
所有的MDR-TB均应根据药物疗效，不良反应及价格，选用1种氨基糖苷类药物。如果SM有效应常先选用，继而选用Km或Ak（Km与Ak之间100%交叉耐药）。如果结核菌对SM及Km耐药，则选用Cm。Vi（紫霉素）与Cm抗菌作用相似，并存在高度交叉耐药。
3组氟喹诺酮类 （FQ）
此类药物是最易获得的。根据试管及动物试验，抗菌活动性是加替沙星=莫西沙星>左氧氟沙星 >氧氟沙星=环丙沙星.不过FQS的新药尚未进行长期安全性评价.
4组 二线口服抗结核药物
对此组4种药物依据DST、用药史、药物不良反应及价格选用。如果仅选其中1种药物，常选用Eto/Pto，因疗效佳价廉。如果经济上不受限制，应首选PAS，因为其为肠衣片病人的耐受性较好。如果需要选用其中2种药联用，可选Cs及Eto/Pto联用。由于Eto/Pto与PAS联用胃肠不良反应的发生率高，因而仅在此类中选用3种药时才联用这两种药。 Eto/Pto起初几天采用低剂量250mg/d，继后每3-5天逐渐加大剂量至治疗量。
Terizidone含有两个Cs分子，疗效与Cs相似，可取代Cs。氨硫脲在HIV的结核病人的皮疹发生率高，可引起Stevens-Johnson综合征及死亡，因而禁忌用于HIV的结核病病人；另外它与Eto/Pto存在交叉耐药，而且其抗菌作用相当弱。
5组 疗效不确定药物
由于此类药物与多种药物联用的方案疗效不确定，WHO不建议常规应用于MDR-TB，仅在构成方案药物数量不足时选用。
制定方案的一般原则
1.至少含有4种有效药物
（1）DST敏感的药物
（2）既往治疗未失败的药物
（3）密切接触病人不耐药的药物
（4）同类病人监测耐药率极低
（5）地区不常用的药物
（6）若方案中的4种药物的疗效不大肯定，个体化方案应联用5-7种药物
2.不用存在交叉耐药的药物
（1）所有的利福平类药物
（RFP,RFB,RFT,Rifalazil)之间存在高度的交叉耐药。
（2）氟喹诺酮类之间有不同的程度的交
叉耐药。第三代FQs耐药，第四代仍然敏感。
（3）除Km与Am之间存在完全交叉耐药外，其他的氨基糖苷类之间为不完全交叉耐药。
3.不选用不安全的药物
（1）已知严重过敏及难以处理的不易耐受的药物。
（2）高度可能发生不良反应的药物，如肾功能衰竭、失听、药物性肝病、抑郁症和/或精神病。
（3）药物质量不清楚或有争议。
4.以对结核菌作用活性程度从1-5组药物中选用
（1）一线口服药中的可能有效药
（2）选用一种氨基糖苷类药
（3）选用一种氟喹诺酮类药
（4）二线口服药可构成方案中的核心药。不足4种 核心药则加用二线口服药中最可能有效的并构成5-7种药的方案。方案中药物种数依据选用药物的活性程度而定。
（5）方案中4种核心药物为可能有效，需要时加用5组药。
5.预防、监测及处理药物的不良反应
（1）保证实验室的血液、生化、血清及听力检测。
（2）施行方案治疗之前应进行临床实验的基本检查。
（3）难以耐受的药物，如Eto/Pto，Cs及PAS，起初可将1日剂量分次服用。
（4）配备处理药物不良反应的相关药物。
（5）对于所有的药物剂量服用实施全程DOT。
MDR-TB治疗方案
1.标准化方案
标准化方案是在已知的病人群体中，根据DST
结果，对某组或某类病人制定的统一化疗方案。
凡符合应用标准化方案的MDR-TB病人均应积
极采用。由4种有效药物构成的标准化方案可治疗绝
大多数MDR-TB病人，此方案常需5种和6种药物组
成，这样可能覆盖所有的耐药类型。
氨基糖苷类药及氟喹诺酮类是标准化方案的核心
药物。
合理的标准化方案：
Km-Ofx-Cs-PAS
Z-Km-Ofx-Eto-Cs
Cm-Ofx-Cs-PAS
MDR-TB治疗方案
2.个体化疗方案 它是根据个体病人DST、既往用药史，及社区流行的耐药菌株类型制定的化疗方案。
例 ： 根据一线药的DST制定的个体化方案 .
耐药类型 建议方案 注释 .
H-R Z-E-FQS-注射药 若Z-E敏感，选用4组药物中1种
（±1种或2种4组药物） 药物即可。病变广泛或DST有争
议，选用2种4组药物。
H-R（±S） Z-E-FQS-注射药 应用敏感的一线药。S耐药改用
（+2种或更多的4组药物） 其他的氨基糖苷类。
病变广泛，E-Z耐药或疑为耐
药，选用2种以上的4组药。
根据DST，联用药物不足4种，
可选用5组药物。
3.经验性治疗方案
它是根据既往的用药史及DRS资料制定的个体化方案，在获得DST结果后则对经验性方案进行调整，因此时方案用于尚未得到DST结果的病人。由于DST大多需几月才出来结果。在等待DST结果期间迫切地需要进行经验性方案治疗，以避免病情恶化，预防MDR-TB传播。
如果经过多次二线药物治疗的慢性结核病病人，在等待DST结果期间，适宜地控制感染，在得到DST结果时制定抗结核治疗方案。
若用药史提示某种药物耐药治疗无效，即或DST敏感，该药不能作为构成方案的4种核心药物选用。
若DST提示某种药物耐药，而病人从未用过，该社区对此药的耐药菌株极少，这可能为DST错误或某些二线药物的DST局限性。
另外需要强调的是在等待DST结果期间，病人已经接受了几个月的标准化方案或经验性治疗，应考虑有进一步获得性耐药可能。如果某药物有高度获得性耐药的可能，则在制定治疗方案时，不作为4种核心药物选用。
注射药物的疗程（强化阶段）
注射药物疗程或强化阶段是以痰涂片或培养转阴的结果而定。建议此阶段至少为6个月和涂片或培养转阴并持续阴性至少4个月。
个体方案考虑 结核菌培养及涂片结果，影像学表现及临床情况决定注射药疗程是否延长。对于药敏情况不详，疗效不大确定或两肺广泛病变病人可适宜延长此阶段的疗程。
对长期注射药物或毒性增加可能的病人，在每日注射2-3个月后，可间歇用药，每周注射3次。
含有5或6种药物的经验性方案，在继续阶段除停用注射药外，根据DST结果，也可减停其他的药物，但是至少保留3个最有效的药物。
疗程 以痰菌涂片及培养转阴结果指导疗
程。痰菌培养转阴后疗程至少18个月，在
病变广泛的慢性病例，疗效延至24个月。
肺外MDR-TB的治疗
肺外MDR-TB的治疗与肺MDR-TB的治疗是同样的。中枢神经系统的MDR-TB应选用有足够渗透过血脑屏障能力的药物。渗透性好的有RFP、INH、PZA、 Eto/Pto及Cs；Km、Ak、Cm仅在脑膜炎症时有渗透性。PAS及EMB的渗透性差或无。
DOTS及DOTs-Plus
DOTS战略是降低和防止结核感染，提高治愈率，降低病死率，防止MDR-TB最有效、最可能实施的战略，是最符合“成本-效益”的战略。
DOTS及DOTs-Plus
美国大力实施DOTS为主的综合措施
阻止了1986-1992年的结核病疫情回升，疫情下降。
初治MDR-TB发病率从1993年的3%到2000年下降到1%。
在资源贫乏的国家，WHO要求监督治疗策略是DOTS-Plus
DOTS-PlUS的基本框架 .
以DOTS原则为基础
不同环境条件下允许不同方法的存在
（包括那些药敏试验不可能实施是地区）
充分的可调整性
DOTS-PLUS策略
1、[根据相关法规进行屏蔽]承诺
2、通过在质量保证下培养和药敏试验（DST）诊断MDR-TB
3、在正确管理下，利用二线抗结核药物制定合理的MDR-TB治疗方案
4、确保不间断{MOD}高质量的抗结核药物
5、制订适合DOST-PLUS规划的登记和报告系统
（二）MDR-TB介入治疗
介入治疗1.经支气管镜介入治疗
2.经皮肺穿刺介入治疗
MDR-TB介入治疗
1、经支气管镜介入治疗
（1）介入治疗机理
细菌耐药和组织破坏严重伴广泛纤维组织增生，药物不易渗入病变组织，而空洞内结核菌数可达到107-108。为了提高MDR-TB的治疗疗效，必须提高病灶局部的药物浓度
MDR-TB介入治疗
（2）介入治疗的目的
清除病灶分泌物
经支气管镜充分吸除气道及病灶分泌物，并可提高局部的药效。
局部用药
气道黏膜，肺泡毛细血管膜是吸收药物最佳部位。给药后，病灶局部的血药浓度比全身用药高20-40倍。
碱化病灶局部环境
注入4%碳酸氢钠有利于丁胺卡那霉素发挥作用。
MDR-TB介入治疗
（3）注入的药物及剂型
注入抗结核药有INH、RFP、PZA、AK(SM)、LO等。
由2-3药配制为溶剂或含介质卡波姆的凝胶。
MDR-TB介入治疗
（4）介入治疗步骤
插入支气管镜，将其末端嵌入灶所在的段支气ﮡ，经支气管镜插入导管至远端，注入4%碳酸氢钠3ml。
继后注入含抗结核药的溶液或凝胶
拔管后保持病灶部位处于最低**30分钟。
注入药物溶剂为每周一次，凝胶每2周一次，疗程8-12周。
（5）介入治疗的疗效
在全身应用抗结核药物的前提下，辅以介入治疗
介入治疗的效果 .
病例数 介入剂型 痰菌阴转率% .
王安生等 186 凝胶 73.1
陈伟生等 86 凝胶 88.4
张端娥等 44 溶液 93.2 .
纤维支气管镜介入治疗的并发症少,安全性高.
2 经皮肺穿刺介入治疗
（1）介入治疗的机理
MDR-TB常有肺空洞,其中结核菌生长繁殖活跃
纤维空洞的屏障作用及洞壁血管稀少，药物难以渗透到空洞内。
经皮肺穿刺注药，能直接杀灭空洞内的结核菌，并且向周围病灶渗透，有利于肉芽组织的生长修复及空洞净化。
（2）注入的抗结核药物
异烟肼100mg(2ml)
丁胺卡那200mg(2ml)
（3）操作步骤
在CT引导下确定病灶部位，选定穿刺**及穿刺深度
2%的利多卡因5ml局麻
用21-23G肺穿刺针在CT引导下，经皮肺穿刺，注入药物。
拔针后排除气胸，术后静卧2小时
每周注药2次，10次一疗程
（4）经皮肺穿刺介入治疗效果
杨书华等 MDR-TB40例，在疗程10个月时，痰菌阴转率70%，空洞闭合率32%，空洞缩小率36%。
（5）经皮肺穿刺的要求
肺穿注药是病人在呼吸状态下及特定的病灶部位进行，必须由经验丰富操作熟练者施行。
要求做到（a）定位准确（b）禁忌从锁骨上穿刺（c）确保安全，避开心脏、大血管。
避免在下列情况下操作（a）大咯血未控制（b）肺部感染伴有大量脓痰（c）心律>100次/分
（6）禁忌症（a）两肺广泛性肺大疱（b）呼吸衰竭（c）心功能不全（d）一侧毁损肺，对侧伴有空洞或肺大疱（e）肺门处空洞。
（三）MDR-TB的外科治疗
1.历史背景
20世纪六十年代前，外科手术是肺结核的重要手段
20世纪70年代化疗不断完善，肺结核对外科治疗的需求明显降低。
20世纪90年代后，MDR-TB逐渐增多，抗结核药物治疗效果差，外科手术是治疗MDR-TB的一项重要措施。
2.MDR-TB的外科治疗适应症
病变相对局限
空洞持续存在（>6月）
痰菌持续阳性 化疗疗程>6个月
不规则治疗2年以上
毁损肺
大量咯血
3.病人的外科手术条件
肺功能 最大通气量及第1秒肺肺活量,肺叶切除>50%,一例全肺切除>60%.
无严重的心血管及其他系统疾病.
有可选择的敏感药物.
4.外科手术时机选择
手术时机的选择至关重要,目前尚无统一标准.综合文献概况如下
时机选择取决于结核菌的耐药程度和细菌计数.
敏感药物的化疗方案至少经过2个月的治疗,若痰菌转阴或菌量计数降到适当水平.
MDR-TB的外科治疗
5.MDR-TB手术方式
手术目的是使痰菌转阴,症状减轻或消除.
手术方式应服从手术目的,尽量保留肺功能,改善病人术后生活质量.
手术方式
(1)肺叶切除 常选
(2)全肺切除 慎选
(3)胸廓改形术 附加手术
MDR-TB的外科治疗
施行手术方式情况 .
作者 病例数 肺叶切除(例) 全切除(例) 附加胸改(例)
张朝东(1998年) 38 26 12
宋言峥(2001年) 36 26 10 5
Benjamin(2001年) 172(182例次) 98 82 .
6.MDR-TB外科手术疗效
如果手术适应症选择适宜,其疗效甚佳
外科治疗MDR-TB的疗效 .
作者 病例(数) 痰菌阴转率(%) .
宋宫峥等 36 84
张朝东等 38 100
Iseman 57 84.2 .
7.外科治疗MDR-TB并发症发生率
Benjamin等172例（180例次）术后早期，死亡率6（3.3%），并发症11.1%
MDR-TB的外科治疗
8.MDR-TB手术后的抗结核治疗
术后给予有效的化疗方案
疗程至少12-24个月
（四）免疫疗法
MDR-TB急剧增加，而抗结核治疗艰难，免疫疗法受到关注。
1.细胞因子疗法
近年来研究表明，细胞因子（cytokine）在结核病免疫发病中起着重要作用。
γ -干扰素（IFN-r）为单核巨噬细胞激活剂，促进CD4+T细胞和细胞毒性T细胞聚集于病灶部位，在控制结核菌感染起重要作用。目前已被用于治疗结核病。
免疫疗法
α干扰素（IFN-α）免疫作用与IFN- γ有关。 IFN-α可使病人体温迅速下降，痰菌菌量减少，胸片病灶吸收。
白细胞介素2（IL-2） 它可使CD8+T 细胞活化为细胞毒性T细胞，并可诱导IFN- γ等多种细胞因子分泌，从而产生杀灭结核菌作用，促进病灶吸收。
免疫疗法
粒细胞巨噬细胞聚落**因子（GM-CSF）可促进各种血细胞增殖和成熟，并且可增强单核巨噬细胞功能，从而增强杀灭结核菌的作用。
Β-转化生长因子抑制剂，它可使肺结核病人受抑制的T细胞功能恢复正常，可使单核巨噬细胞产生IFN- γ增加。
免疫疗法
2.分枝杆菌疫苗
母牛分枝杆菌菌苗（微卡） 恢复保护性免疫，提高单核巨噬细胞杀灭结核菌能力，加速痰菌阴转，缩短化疗疗程，它是WHO推荐的免疫制剂。
卡介苗多糖核酸（斯奇康） 抑制可溶性细胞介素-2受体的过度分泌，增强机体的免疫功能，用于辅助治疗结核病。
草分枝杆菌疫苗 可提高巨噬细胞杀灭结核菌的能力，从而辅助治疗结核病。
免疫疗法
3.中药免疫制剂-肺泰胶囊
肺泰与抗结核药联用，具有促进病灶吸收，改善结核中毒症状，提高机体免疫功能，提高效果。
4.卫生营养疗法 增强自身免疫力的有效方法
良好心态
合理营养
适宜运动
规律作息
生活充实
（五）MDR-TB病人隔离
MDR-TB病人在现时条件的可能下施行隔离。以防止耐多药结核菌的传播。
MDR-TB病人住院隔离治疗，直至痰菌阴转
有条件的地区、单位设立疗养室、院隔离
家庭隔离
病人讲究个人卫生
MDR-TB的预防
防止MDR-TB需要治疗与管理并重
对新发的涂阳病人采取标准化疗加DOTS，阻止新的MDR-TB发生。
采用二线药物为主的综合治疗措施，在DOTS管理下治疗已有的MDR-TB
HIV/AIDS等高危人群一旦发现结核感染，应采用抗结核药治疗，防止MDR-TB发病及暴发流行
对MDR-TB病人施行隔离 |
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发表于 2007-1-29 09:43
limeng_51
sakusicoco
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