A20单倍体不足(haploinsufficiency of A20,HA20)是由于TNF-α诱导蛋白3(TNF alpha induced protein 3,TNFAIP3)基因变异引起A20蛋白不足的常染色体显性遗传病,以反复发热、口腔、生殖器和/或胃肠道溃疡为主要表现,可并发如系统性<!--IIYITAG:8:hongbanlangchuang-->红斑狼疮<!--IIYITAG:/8:hongbanlangchuang-->、自身免疫性<!--IIYITAG:8:jiazhuangxianjibing-->甲状腺疾病<!--IIYITAG:/8:jiazhuangxianjibing-->等自身免疫性疾病[18]。A20既发挥去泛素化作用,通过卵巢肿瘤结构域移除κB抑制因子激酶γ、受体相互作用蛋白1和TRAF6上的赖氨酸63(K63)连接泛素链;又发挥泛素化作用,通过锌指4结构域介导E3泛素连接酶活性支持K48多泛素链的多聚泛素化,通过锌指7区域与线性多泛素链的结合抑制线性泛素链组装复合物介导的NK-κB信号[19-20]。A20是NF-κB信号通路和NLRP3炎性小体的负性调控因子,A20缺乏使NF-κB信号通路负性调控减弱和NLRP3炎性小体激活,引起IL-1β、IL-6、IL-18和TNF-α大量释放,多种淋巴细胞系分化和活化[21-22]。HA20患者血清和PBMCs刺激后上清中TNF-α水平显著升高,表明TNF-α可能是HA20的治疗靶点。据报道,英夫利昔单抗和依那西普能有效控制HA20全身炎症[23-24]。英夫利昔单抗、阿达木单抗联用其他免疫抑制剂能改善难治性、严重HA20患者的关节和肠道症状,使炎症指标恢复正常[25]。值得注意的是,重症HA20患者合并自身免疫性疾病可能同时出现自身炎症状态和自身抗体阳性,可能因为产生抗抗体而导致TNF-α抑制剂继发性无效[26]。
2.4 化脓性汗腺炎
化脓性汗腺炎(hidradenitis suppurativa,HS)是起源于毛囊的慢性、反复发作性自身炎症性<!--IIYITAG:8:pifubing-->皮肤病<!--IIYITAG:/8:pifubing-->,表现为发生在腋窝、腹股沟、**生殖器周围的炎性结节、脓肿和窦道[27]。可能由于毛囊周围固有免疫系统异常激活导致滤泡上皮过度角化增生,扩大的毛囊破裂引起大量中性粒细胞、巨噬细胞、辅助性T细胞(T helper cell,Th)1、Th17细胞浸润和大量IL-1、IL-17和TNF-α释放,HS患者皮损中的TNF-α浓度较正常人明显升高[28-29]。阿达木单抗是唯一被欧洲药品管理局以及美国食品和药品管理局批准治疗中至重度HS的药物,在体外试验中能显著下调HS患者皮损IL-1β、IL-8、抗菌肽mRNA表达,抑制TNF-α释放[30],可能通过影响TNF-α继而下调抗凋亡作用的B细胞<!--IIYITAG:8:linbaliu-->淋巴瘤<!--IIYITAG:/8:linbaliu-->/<!--IIYITAG:8:baixuebing-->白血病<!--IIYITAG:/8:baixuebing-->-2(B-cell lymphoma-2,BCL-2)表达[31]。通过流式细胞术发现抗TNF治疗显著降低HS病灶及周围皮肤的Th17细胞和病灶的IL-17+CD4 T细胞频率,而调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)细胞频率未见明显变化,表明TNF-α抑制剂能纠正Th17:Treg细胞失调,改善免疫调节,且治疗后病灶、周围皮肤和未受累皮肤中不产生细胞因子的CD4 +T细胞比例升高,而T细胞绝对数量没有减少,表明TNF-α抑制剂能改变HS患者CD4+T细胞产生细胞因子的功能[32]。阿达木单抗较依那西普和赛妥珠单抗能更有效抑制炎性巨噬细胞的分化,在转录谱上表现出独特的促伤口愈合的特征,如抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)通路、促进IL-10信号、缺氧诱导因子1a信号和巨噬细胞Fcγ受体介导的吞噬作用,还能显著降低外周血炎性MMP-1和MMP-9,升高促愈合的MMP-13和金属蛋白酶组织抑制剂2,以上表明阿达木单抗能差异性调节MMP表达,诱导其向促伤口愈合的形态转变[33]。一项3期开放标签扩展研究发现每周接受阿达木单抗治疗的中重度HS患者在长达168周内仍有52.3%可维持病情平稳[4]。单中心随机对照研究证实英夫利昔单抗治疗中重度HS患者有效[34]。依那西普和赛妥珠单抗不推荐用于HS患者。