镇痛药的遗传药理学 - 爱爱医医学论坛

μ-**受体是临床应用的**类药的主要作用部位。5 %～10 %的高加索人存在两种常见μ-**受体变异，即A118G 和启动子多态性，G-172T。尽管G118 等位基因与**及其代谢活性产物，**-6-葡萄糖醛酸的止痛效果有明显的联系，但是先前的数据表明含有G等位基因的个体**药物产生的副反应的严重程度也明显降低,包括恶心、呕吐、瞳孔散大和镇静，因此，G118 等位基因携带者较非携带者对大剂量**类药物可能有很高的耐受性。尽管在μ-**受体与激动剂的化学结合方面很少有明显的遗传变异,但是时常可以见到术后对**类药物的需要量上个体之间存在很大差异。这种现象的主要分子机制还没完全被解释清楚，但是有人认为这些现象部分由于启动子的多态性使得受体数量而不是功能出现很大的变异以及许多基因和环境因素也与痛觉的产生有关。此外,多态性还可影响**类药物的代谢，例如，二磷酸尿苷糖基转移酶是**发生3-和6-葡萄糖醛酸化的酶，二磷酸尿苷糖基转移酶基因C-161T 和C802T 多态性的纯合子的(通常一起遗传给子代) 手术病人较杂合子或野生型的病人体内**的葡萄糖醛酸化的速度明显加快。另一种重要**类药物的代谢酶是肝脏细胞色素酶P-450 ,CYP2D6。目前使用的药物中大约25 %的药物是经由CYP2D6 代谢的，包括可待因转化为它的活性代谢产物**，这也是可待因发挥镇痛作用的机制。CYP2D6 的表现型在个体之间差异很大，不仅因为有许多不同的功能性的或非功能性的基因多态性，而且由于“基因**”使得一些个体含有两个以上的CYP2D6 基因拷贝。CYP2D6 基因**的发生率在种族之间差异很大，从中国人的0.5 %到衣索比亚人的29 % ，美国人平均在4 %～5 %。可待因在体内很快能转化为**的病人通常含有至少一个野生型CYP2D6 等位基因，即CYP2D6*1。相反,可待因代谢低的人(8 %是白种人) 通常会出现*4、*5和*6 等位基因的联合表达，从而对可待因的镇痛作用有耐药性。有趣的是可待因副作用的严重程度似乎与CYP2D6 的基因型无关，因此可以解释为什么可待因能影响一个人的驾驶能力即使司机的血样中检测不到**。

除了可待因,CYP2D6 的基因型还与病人对其它**药的反应有关。对33 名曾经使用过***的死者进行尸检发现，功能性CYP2D6 等位基因表达的数量与***和O-和N-去甲基***的血浆浓度比值密切相关, 这说明***的代谢速度受CYP2D6 多态性的影响,这个发现对临床有重要意义,另一项研究也证实了这一点。即带有CYP2D6*1等位基因的病人腹部手术后需要额外止痛药的人数增加了2 倍，其原因是***的代谢速度加快。CYP2D6 基因型还和{MOD}的代谢速度有关，但是，这个相关性也不总是存在的，因为好多携带有功能性CYP2D6 等位基因的个体是{MOD}的低代谢者。这也许因为除了CYP2D6 以外，{MOD}的代谢还依赖于其他的细胞色素类，如CYP3A4。已证实CYP3A4 在其他一些**类药如**、**和**的代谢方面发挥重要作用。而且值得注意的是CYP3A4 的代谢作用在女性要比男性快40 %，这种性别上的差异有助于帮助我们解释为什么全凭静脉麻醉后的女性恢复意识和知觉的速度要比男性快3 倍。